糖尿病胃肠损伤及胃肠粘膜MUC-NOS-COX相互作用研究进展.pdfVIP

第十一届中南地区实验动物科技交流会论文集 2 胃肠粘膜结构性和诱导性的防御屏障——MUC 、NOS 、COX 2.1 胃肠粘蛋白（mucin ，MUC ） 胃肠屏障主要倚赖于胃肠粘膜，MUC 是胃肠粘膜的主要结构单元，由胃肠上皮细胞（包 括粘液颈细胞、杯状细胞等）分泌，MUC1 是胃肠粘膜 MUC 家族的主要成员，也是首个完 全了解的 MUC ，目前发现MUC1 也可能调节其它 MUC 的构成。因此在MUC 家族中，MUC1 起最主要的作用。 2.2 一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS )和环氧化酶(cyclooxygenase，COX) NOS 和 COX 均存在结构性(cNOS 和 COX-1)和诱导型(iNOS 和 COX-2)，它们通过相互 协作和相互介导，催化产生一氧化氮(Nitric oxide, NO)和前列腺素(prostaglandins，PGs) ，构 成胃肠粘膜防御系统。但 NO 和 PGs 产生过多，将导致胃肠粘膜损伤。已发现抑制 COX-1 能抑制脂多糖诱导的胃 iNOS 升高；肠损害发生是通过同时抑制 cNOS 和 COX-2，如同时抑 制 COX-1 和 COX-2 导致肠损害发生。 3 糖尿病状态胃肠粘膜 MUC 、NOS 、COX 的变化 3.1 MUC 变化 MUC变化与MUC种类、粘膜层次及病程均有关，主要表现为随病程加重，MUC含量下 降。如Shigeki Igarashi等发现，空腹STZ糖尿病大鼠胃粘膜粘附层MUC ，上皮中性和酸性MUC 显著降低，而空腹不影响非糖尿病鼠胃粘膜粘附层MUC和胃粘膜MUC总量，不引起胃粘膜 损伤；Kinoshita M[7]等发现，空腹导致非胰岛素依赖性糖尿病鼠胃粘膜粘附层MUC损失 37% （6 周）和 72% （26 周），胃粘膜MUC总量减少 70% （26 周），可加速胃酸返流，诱导出血 性胃粘膜损伤，而空腹不影响非糖尿病鼠胃粘膜粘附层MUC和胃粘膜MUC总量，不引起胃 粘膜损伤。 3.2 NOS 和 COX 的变化 3.2.1 NOS 和 COX 在病程中的变化 NOS和COX 的变化可能主要与病程有关，表现为早期活性可能降低，而晚期活性可能 升高，两者可能为相互协作和相互介导的关系。如Lee DL[8]等发现，STZ糖尿病大鼠高血糖 组（STZ注射后 3 周）iNOS 的磷酸化和iNOS活性显著降低（与STZ糖尿病大鼠血糖控制组 （胰岛素控制）比较）。Korolkiewicz R[9]等发现，STZ糖尿病状态（STZ注射后 5 周），胃体 粘膜显示大量的出血性损伤，血浆和胃液NO产物硝酸离子和亚硝酸离子显著增加，能被氨 基胍、L-NAME或胰岛素阻止；冷束缚应激下，胃粘膜损伤进一步加重，被氨基胍、L-NAME 或胰岛素改善；空腹和冷束缚应激下，胃粘膜iNOS活性显著增强，cNOS无显著变化，表明 iNOS在糖尿病胃粘膜损伤方面起重要作用。 3.2.2 COX 和 NOS 的代偿关系 Harsch IA和Brzozowska I等[10]发现，在STZ糖尿病鼠（STZ注射后 4 周），醋酸诱导的胃 709 第十一届中南地区实验动物科技交流会论文集 溃疡愈合显著损害，并伴随胃粘膜血流减少；在非糖尿病鼠，非特异性COX-1 和 COX-2 抑 制剂阿司匹林和COX-2 特异抑制剂Rofecoxib显著抑制溃疡区域PGs 的产生，延迟胃溃疡愈 合，降低溃疡边缘胃血流，而在STZ糖尿病鼠，阿司匹林和COX-2 抑制剂的抑制作用进一步 放大，表明糖尿病状态COX-1 或/和COX-2 没完全损害。Brzozowska I等[11] 尚发现， NO-ASA 不影响胃溃疡愈合和溃疡边缘胃血流，NO供体SNAP和阿司匹林联合应用，消除阿司匹林致 糖尿病鼠胃溃疡愈合延迟、溃疡边缘胃血流下降和胃腔NO释放减少的毒性。表明糖尿病状 态COX-1 或/和COX-2 代偿cNOS或/和iNOS 的缺陷。 3.3 MUC-NOS-COX 相互作用 蛋白质很少单独起作用，MUC 、NOS 和 COX 之间可能存在间接和直接的相互作用。 MUC 的缺陷与NOS 的缺陷有依从关系，如Phillipson M等[12]发现，iNOS缺陷常伴随MUC 缺陷，致使粘膜层变薄，粘膜层MUC 的累积降