阿托伐他汀对自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞凋亡及p27蛋白表达的影响.pdfVIP

阿托伐他汀对自发性高血压大鼠血管平滑肌细胞凋亡 及p27 蛋白表达的影响1 葛长江，胡申江 浙江大学医学院附属第一医院心内科，浙江（310003 ） E-mail ：s0hu0001@126.com 摘 要：目的 为探讨阿托伐他汀控制自发性高血压大鼠（SHR ）高血压状态的机制，研究 阿托伐他汀对SHR 的血管平滑肌细胞调亡和p27 蛋白表达的影响。方法 选用8 周龄SHR12 只，随机分为阿托伐他汀治疗组（ATV 组, n=6 ）和SHR 组（n=6 ），并以同周龄WKY （n=6 ） 作为对照。ATV 组给以阿托伐他汀（50mg.kg-1.d-1 ）灌胃，SHR 组和WKY 组给于等量蒸馏 水灌胃。10 周后观察三组大鼠血压、血清总胆固醇（TC ）、总甘油三酯（TG ）的变化，以 及TUNEL 法检测主动脉平滑肌细胞（ASMC ）凋亡率，测定动脉ASMC p27 蛋白表达。结 果 阿托伐他汀给药 10 周后，ATV 组动脉收缩压显著低于 SHR 组（134.17±3.60 vs. 173.33±3.78 mmHg, P0.01 ）；ATV 组血清 TC 和TG 浓度较 SHR 组均显著降低（P0.01, P0.01 ）； ATV 组ASMC 凋亡率较SHR 组显著增高（16.94±3.08 vs. 9.01±2.36%, P0.01 ）； 与WKY 大鼠比较，ATV 组ASMC p27 蛋白表达阳性率显著增高（24.25±4.41 vs. 33.02±5.01%, P0.05 ），而SHR 组该指标明显降低（24.25±4.41 vs. 16.08±7.09%, P0.01 ）。结论 阿托伐他 汀控制SHR 血压增高，其机制可能与增高ASMC 凋亡率和p27 蛋白表达阳性率有关。 关键词：阿托伐他汀；高血压，大鼠；平滑肌细胞，血管；细胞调亡；p27 蛋白 长期以来他汀类药物主要作为一种降脂药物应用于临床。然而，近几年来的一些文献报 道和我们已完成的一些研究资料均显示，通过他汀类药物（如普伐他汀、阿托伐他汀等）的 应用，尚可有效地控制高血压病患者、自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats， [1, 2] 。但是，这一效应的具体机制尚不明确。 SHR ）的血压增高 高血压的病理过程常涉及动脉血管的重塑，这一过程与血管平滑肌细胞增殖和细胞凋亡 之间失衡有关。已知细胞增殖周期受细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制剂（cyclin-dependent kinase inhibitor, CDKI ）如 p27 的负向调控。p27 结合并抑制细胞周期素依赖性蛋白激酶 （cyclin-dependent kinase, CDK ）活性，从而阻滞细胞增殖周期中DNA 合成前期（G1 ）向 DNA 合成期（S）的转变，而小G 蛋白RhoA 经信号转导通路激活后通过减少p27 蛋白表 达而促进VSMC 生长与分化。因此，阿托伐他汀有可能通过影响p27 蛋白表达以及细胞调 亡的病理过程，从而在改善SHR 高血压过程中发挥积极作用。 1 材料与方法 1.1 动物 8 周龄健康雄性自发性高血压大鼠（SHR ）12 只，体重 115~122g （平均体重118±3g） 以及同周龄和体重的健康雄性Wistar Kyoto 大鼠（WKY ）6 只。上述大鼠均购自第二军医大 学药理学教研室。 1.2 主要试剂和仪器 1本课题得到教育部博士点基金（自发性高血压大鼠甲羟戊酸途径状况的实验研究，编号：20040335118 ） 的资助。 - 1 - 阿托伐他汀（Atorvastatin, ATV ），商品名立普妥，辉瑞制药有限公司（中国·大连）惠 赠。血清总胆固醇（TC ）和总甘油三酯（TG ）测定试剂盒系日本第一化学试剂公司产品； 兔抗大鼠p27 购自美国Santa Cruz Biot