信号转导与疾病.ppt

细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导系统概述 机体的生命过程十分复杂，通过细胞间通讯和细胞内信息传递来调控。受体、能接受信号的其他成分和细胞内的信号转导通路构成了细胞信号转导系统。 细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。 细胞通讯主要有三种方式： №1 细胞间隙连接 №2 膜表面分子接触通讯 №3 化学通讯 细胞通过受体或接受信号的分子感受胞外信息，经复杂的细胞内信号转导系统的信息转换而影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导(cellular signal transduction)。这是细胞对外界刺激做出应答的基本生物学方式。 肽类激素、生长因子、前列腺素不能穿过细胞膜，通过与膜表面的特殊受体结合，激活细胞内信息分子，经信号转导的联级反应将细胞外信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程称为跨膜信号转导(transmembrane signal transduction)。 类固醇激素和甲状腺素能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内受体结合，激活的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。 细胞信号转导的重要途径 ? 一、G蛋白偶联受体介导的细胞信号途径 G蛋白是指与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族，由 α、β和γ亚基组成，α亚基又可分为Gs、Gi、Gq和G12四个亚家族。与G蛋白结合的受体称为G蛋白偶联受体(GPCR)，介导了多种细胞信号途径。 (一)腺苷酸环化酶途径 在腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase, AC)信号转导途径与两种作用相反的G蛋白Gs与Gi（Gsα和Giα）耦联。 G蛋白通过加强或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度，进而影响细胞的功能。 ATP cAMP 1、AC 抑制：α2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体、血管紧张素Ⅱ受体与Gi耦联，受体激活可通过Gi抑制AC活性，cAMP的生成↓。 (二) 磷脂酶C信号转导途径 α1 受体、内皮素受体、AngⅡ受体等激活可通过Gq激活细胞膜上的磷脂酶Cβ (PLCβ)，催化细胞膜磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解，生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG或DAG)。 1、IP3 、Ca2+-钙调蛋白激酶途径 IP3 →促进肌浆网Ca2+释放→启动多种细胞反应（促进胰岛β细胞释放胰岛素;与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉收缩。 Ca2+与钙调蛋白结合→激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性→磷酸化多种靶蛋白→产生生物学作用。 2、DG-PKC途径 DG与Ca2+能协同促进蛋白激酶C (protein kinase, PKC)活化。 激活的PKC →促进细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化→增加Ｈ＋外流。 激活的PKC→磷酸化AP-1和NF-κB →促进靶基因转录→细胞增殖与肥大。 ? 二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 (一)受体酪氨酸蛋白激酶途径 受体酪氨酸蛋白激酶( tyrosine protein kinase, TPK/PTK)是跨膜受体组成的超家族，共同特征是受体胞内区含有TPK，配体主要为生长因子。EGF 、PDGF等与受体胞外区结合后，受体发生二聚化并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化，使TPK活化。 (二)非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径 细胞因子IL、IFN及EPO等的膜受体本身无蛋白激酶活性，其信号转导由非受体TPK介导。 以IFNγ为例说明其信号转导途径。 IFNγ与受体结合→受体二聚化→受体胞内区与胞浆中JAK激酶(非受体TPK )结合并使其磷酸化→与信号转导和转录激活因子(STAT)结合→STAT磷酸化并形成二聚体→入细胞核→与DNA启动子结合→诱导靶基因的转录→促