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高血压患者应用他汀类药物的心脏保护作用 　　作者：连晓芳,孙琪,闫书彩,杨雁　　作者单位： 河北省石家庄市中心医院急诊科(连晓芳、闫书彩);北京军区总医院心肺中心二区(孙琪);解放军第260医院(杨雁) 　　【关键词】 他汀类药物,ASCOT研究,心脏保护作用 　　20世纪90年代以来，一系列大规模临床研究表明，他汀类药物在冠心病的一级和二级预防中可显著降低致死性或非致死性心肌梗死、心血管死亡及总体死亡率，开创了冠心病防治的他汀时代。盎格鲁斯堪的那维亚心脏后果研究(angloscandinavian cardac outcome trial, ASCOT)证实他汀类药物在高血压患者中具有心血管保护作用。本文就ASCOT研究和他汀类药物在高血压患者中对心脏的保护作用机制综述如下。 　　1 ASCOT研究的启示 　　ASCOT研究，是近来欧洲最大规模的前瞻性、随机、降压联合降脂的国际性多中心研究。ASCOT研究的对象为19 000例高危高血压患者，分为钙拮抗剂氨氯地平(加或不加血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利)与Β阻滞剂氨酰心安(加或不加利尿剂苄氟噻嗪)的对比研究。在5.5年随访期间，虽然主要终点2组无显著差别，但次要终点包括总病死率减少11%，致死与非致死性脑卒中减少23%，心血管死亡减少24%，2组差别极为显著，证明新药组合对心脑血管的保护作用胜于老药组合。另外，其分支入选的10 297例总胆固醇水平≤6.5 mmol/L的患者，高密度脂蛋白胆固醇水平亦类似，随机分入阿托伐他汀组或安慰剂组的干预治疗，经过3.3年的降压联合降脂的干预治疗显示，他汀治疗组包括无症状性心肌梗死在内的非致死性心肌梗死和致死性冠心病这一主要终点事件较安慰剂组减少36%，脑卒中减少27%，降脂治疗分支因疗效显著提前2年结束。已完成的单纯降压治疗临床试验的荟萃分析表明，舒张压降低5～6 mm Hg、维持5年可使脑卒中减少38%，与许多前瞻性研究预期值相符，但是致死性与非致死性心肌梗死仅减少16%[1]。怎样才能使高血压患者在降压中得到心脏的保护，这一问题一直困绕着医学界，ASCOT研究解决了这一困扰，其研究认为，高血压患者无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙拮抗剂(CCB)降压的同时，加用阿托伐他汀都是有益的，可使心血管受到保护。ASCOT入选时排除了冠心病患者，因此是冠心病的一级预防，以往一些大规模临床试验关于降脂治疗在冠心病的一级预防中取得了显著预防效果，但是ASCOT第一次将降脂治疗应用于高血压病血脂正常或轻度增高的高危患者，显示了他汀类药物强大保护作用，同时也提示，在高血压患者中存在3个及其以上的危险因素者，都应加降脂治疗。ASCOT研究具有里程碑意义，使近年来高血压病的治疗观念得到更新，CCB+他汀类降脂治疗将使千万高血压患者获益。 　　2 他汀类药物在高血压病中对心脏保护作用机制 　　2.1 对血管内皮细胞功能的改善 血管内皮细胞覆盖在血管内膜，不仅起到屏障作用，而且是一个重要的内分泌和旁分泌器官，其分泌多种活性因子，如一氧化氮(NO)、内皮素1(ET1)、前列环素(PGI2)、血栓素A2(TXA2)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)、纤溶酶原激活物(tPA)及一些细胞黏附因子和生长因子等，在血管的舒缩状态、抗白细胞聚集、血栓形成、抑制炎症反应、调节血管平滑肌细胞的生长及增殖、血管的通透性中发挥重要作用。其中NO、ET1对血管的舒缩状态起着重要作用。内皮功能紊乱贯穿动脉粥样硬化的全过程，与高血压和心脏事件的发生密切相关。 　　研究发现他汀类药物能改善血管内皮细胞功能，上调NO/ET1的比例，减缓动脉粥样硬化的发展，有助于冠心病的一级预防。韩勇[2]通过阿托伐他汀对172例高血压合并高血脂患者治疗的观察，发现他汀类药物改善患者的血管内皮细胞功能。叶毅敏等[3]观察辛伐他汀对80例高血压患者血管内皮细胞功能的影响，结论为辛伐他汀具有改善内皮功能的作用，并且与血胆固醇降低程度不相关。1997年，Laufs等[4]证实他汀类药物具有直接增强NO的生物合成作用，辛伐他汀和洛伐他汀使一氧化氮合酶(NOS)mRNA的半衰期从13 h延长至38 h;随后的研究发现[5]，他汀类药物通过抑制L甲羟戊酸和GGPP的生物合成来发挥NO增强作用，GGPP对各种蛋白包括NOS、ras样蛋白如Rho的转录后修饰是十分重要的，由于Rho是NO产生的抑制剂，因此，对Rho的抑制导致NO和亚硝酸盐产生增加5倍;他汀类药物亦可以减少ET1前体基因的表达，使ET1生成减少[6]。通过以上机制使NO增加，ET1减少，改善血管内皮细胞功能，减少心脏事件的发生。 　　2.2 抗炎作用 炎症是动脉粥样硬化及其并发