群体药动学和其在个体化给药中的应用.pdfVIP

· 58 · 中国临床药学杂志 CHINESEJOURNALOFCLINICALPHARMACY 2005年第 J4卷第 l期 · 综 述 · 群体药动学及其在个体化给药中的应用 林翠鸿，王长连，柯 蒙 (福建医科大学附属第一医院药剂科，福州 350005) 【中图分类号】R969．1 【文献标识码】A 【文章编号】1007—44o6(2oo5)ol0·058—03 群体药动学(populationpharmacokinetics，PPK)即 的各类差异来源，仅能估算单项参数的均值 ，临床使 药动学的群体分析法，它研究给予标准剂量药物时个 用价值不大；二步法受试人数少，对象一般为轻症或 体之间血药浓度的变异性_1J。个体之间由于生理、病 健康志愿者，每人采血次数多，不易为对象接受，且对 理及其他一些因素的不同，导致药物在体内处置方式 零散数据处理能力差。而 NONMEM法被认为是第一 存在差异，PPK正是要定量描述这些因素对药物处置 个真正意义上的群体分析方法 J，它用可靠的假设检 的影响，即对药动学参数，如吸收速率常数(K)、清除 验手段来判断各因素是否对药动学过程有显著影响， 率(CL)、表观分布容积 (V)的影响。 并定量研究这 些 固定效应参 数。20世纪 70年代 1 PPK简介 Sheiner等 J正式提出NONMEM，并用 FORTRAN语言 1．1 影响药动学参数的因素 在影响药动学参数的 编制了NONMEM 程序，为临床治疗药物监测 (them— 因素中，有些是相对 明确和固定的，称为确定性变异 peuticdrugmonitoring，TDM)分析群体数据提供了强有 或固定效应 ，用参数 表示，这些 因素包括年龄、体 力的工具，也为药物临床研究开辟了一个崭新的领 重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病 域。 目前 NONMEM 法 已在 TDM 中优化 个体 给 状况 ，以及用药史、合并用药、吸烟、喝酒、饮食习惯、 药[l6J、新药 临床药理 中药物评价l、药物相互作 环境、遗传特性等。运用一定的群体分析技术，分析 用[引、生物利用度研究[、群体药动／药效学研究[10．11] 固定效应对药动学参数的影响，可得出药动学参数和 等方面得到应用。 这些效应的回归方程。如胡敏等_2的研究得出体重 应用 NONMEM法进行群体药动学研究具有很多 (wT)、丙戊酸(valproicacid，VPA)剂量、合并用卡马西 优点 ，主要表现在：①可使用零散的临床常规测定 平(carbamazepine，CBZ)对VPA清除率 CL影响的回归 数据，取血样点少，易为患者接受，适合临床开展；② 方程 为 ：CL= (0．00896·WT+0．09l9·L+0．787· 采用患者而非健康志愿者的数据 ，结果更能反映患者 DcBz)·(1+0．296·m)，其中L的值指 当体重30kg 的真实情况 ，更具临床意义；③定量考察患者生理 、病 时为l，否则为0；DcBz为当使用CBZ时CBZ按体表面 理等因素对药动学参数的影响，为实施个体化给药提 积折算的13剂量 (g·m～ ·d )，否则为 0；m 的值 当 供重要参考 ；④ 由于它考虑了3种误差来源 ，即可定 VPA剂量 1．3g·d 时为 1，否则为0。 因素、个体间差异和个体内变异造成的误差 ．对误差 另一个影响药动学参数的因素是随机效应，它包 的估计比传统方法更精确可信。 括个体间变异和残差变异。前者是除固定效应外，不 当然，NONMEM法也存在一些不足之处_1，如： l司个体之间的随机误差；后者是指研究人员、实验方 ①不能很好地描述少量数据 ，它要求有一个较大的患 法及个体 自身随时间的变异及模型误差。 者群体，病例数一般不少于 50例，若考察参数多，所 1．2