肾脏系膜细胞在慢性肾脏病进展中的作用.pdfVIP

肾脏系膜细胞在慢性肾脏病进展中的作用 河北医科大学第三医院肾内科河北省肾脏病研究中心李荚 cell)是肾脏主要的固有细胞之一，占肾小球细胞总数的30％ 肾脏系膜细胞(mesangial 40％，位于肾小球毛细血管袢之间，邻接内皮细胞或基底膜，其形态不规则，细胞突起可伸至 内皮细胞和基底膜之间，或经内皮细胞之间伸入毛细血管腔内，胞质内有较发达的粗面内质 网、高尔基复合体、溶酶体和吞噬泡等，胞体和突起内有微管、微丝和中间丝。系膜细胞主 要功能为：合成系膜基质及基底膜成分，参与细胞外基质的更新和修复；维持肾小球毛细血 管网结构的完整性；通过收缩或舒张毛细血管、改变血流量和滤过面积来调节肾小球滤过率 (GFR)：吞噬和降解沉积在基膜上的免疫复合物，维持滤过膜的通透性；分泌多种细胞／生 长因子、肾素和酶等生物活性物质发挥多种生物学功能。正常情况下系膜细胞更新缓慢，但 病理情况下可增生活跃，在多数肾小球疾病的发生、发展中均扮演着重要角色，例如IgA肾病、 紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、膜增生性肾炎、糖尿病肾病等是以系膜病变为特征，突出表现为 系膜细胞增生、肥大或凋亡及基质增多。肾小球疾病是慢性肾脏病(cKD)的主要病因，终 末期肾病(ESRD)是其主要转归，预后差，死亡率高。本文就系膜细胞在CKD进展中的作用 从以下几个方面做一简要介绍。 一、系膜细胞的表型转化 由于系膜细胞和毛细血管袢之间不存在基底膜，任何来自血流的异常信号如高血脂、高 血糖、高凝状态、局部肾素一血管紧张素系统(RAS)激活、血流动力学改变、晚期糖基化终 末产物(AGEs)堆积、肾小球代谢水平增加、活性氧、系膜区大分子物质沉积等均可直接刺 激系膜细胞，使之形态、结构与功能改变，发生表型转化(phenotypicchange)。在肾小球肾 炎和糖尿病肾病模型的研究中发现，系膜细胞表型发生转化，出现Ⅱ一平滑肌肌动蛋白 (a．SMA)的表达，并伴系膜细胞增殖和细胞外基质增多，逐渐发展为肾小球硬化。而对系 膜增生性肾炎的研究结果显示系膜细胞增殖、细胞外基质的积聚及细胞内a．SMA的表达三者 呈正相关。除此之外还有多种细胞蛋白成分，如细胞骨架蛋白一膜实蛋白、根蛋白及收缩相 关蛋白．非肌肉型肌球蛋白重链(smenb)，钙调结台蛋白也可发生表达改变。而RAS在肾脏局 部致系膜细胞表型转化及致肾小球硬化的发展过程中起重要作用。 二、系膜细胞的分泌 Hnmes complexes，cyclin-CDK 253 族)表达异常…，系膜细胞周期调节失去控制，导致细胞过度增殖或肥大，分泌多种细胞因子 噬细胞集落刺激因子(M—CSF)及粒．巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等，这些因子再通 过自分泌或旁分泌的方式作用于系膜细胞及其邻近细胞，调控其生物学功能，进一步促进并 放大炎症进程，加重肾脏损害。 系膜细胞所分泌的细胞因子中最重要的为TGF-p，是目前已知作用最强的致纤维化细胞因子 之一，其主要作用： (1)促进I、Ⅱ、Ⅲ、IV、V型胶原和多种蛋白多糖等细胞外基质的合成； (2)抑制降解细胞外基质的胶原酶、基质金属蛋白酶(MMPs)等的合成；(3)促进纤溶酶原 激活物抑制物(PAl)和金属蛋白酶组织抑制因子(11MP)等的表达；(4)刺激细胞外基质受 体与整合素(i眦g血)的结合。糖尿病时高血糖和糖基化终末产物等可直接刺激肾脏TGFqB的 表达以及肾脏局部RAS的激活。局部升高的血管紧张素II可进一步促进TGF．13的表达。在慢性肾 脏病的早期，部分患者的血清PTH水平升高，后者能呈浓度依赖和时间依赖地促进系膜细胞合 成、分泌TGF-13，从而促使残余肾功能进一步减退。研究证实，血管紧张素转化酶抑制剂、血管 紧张素Ⅱ受体阻断剂或调脂药可使rGF-13表达下调。而各种抑制、中和TGF-JB的特异性治疗措施 如TGF-p抗体、内源一眭TGFqB抑制物docorin、TGF-p反义寡核苷酸等可使l肾硬化减轻。 近年发现，TGF-p致纤维化作用可能是CTGF介导。CTGF为富含半胱氨酸的多肽，在新 月体肾炎、IgA肾病和Ⅳ型狼疮性肾炎的肾小球中可检测到大量CTGFmRNA，CTGF表达量也 明显增多。此外，CTGF的过度表达还广泛见于局灶节段性肾小球硬化的节段硬化区、伴纤维 化的特发性膜性肾病纤维化区和糖尿病。肾病的肾小球硬化区。因此，CTGF在病理状态下过度 表达，可能是导致系膜区基质沉积和