地特胰岛素减少体重增加de中枢机制探讨.pdfVIP

New Drug新药介绍 一 体 12 瓤药介绍New Drug 轻。Benedict等对32例健康正常体重受试者进行的 糖控制效果 ，但1天1次地特胰岛素组的患者体重仅增 研究也发现．经鼻给予胰岛素可使男性受试者摄食量 加2．3kg，低于甘精胰岛素组患者体重增加(3．9kg，P 减少 ，体重减轻。这些研究均表明：胰岛素作为一个 0．001o 负反馈信号，可对摄食 、体重及能量平衡有一定的调 近期一项荟萃研究分析了在2型糖尿病患者中进行 节作用。当体内胰岛素水平升高后 ．通过抑制神经肽 的14个随机对照试验 将甘精胰岛素、地特胰岛素和 (NPY)等的表达，增加促皮质激素(POMC)I~表达 J， NPH胰岛素分别进行比较，结果证实 ：三种胰岛素在 从而使摄食减少，体重减轻。 血糖控制方面是相似的．但使用地特胰岛素的患者体重 但是 ．临床实践和研究却发现 ，体重增加是胰岛 增加更少，且低血糖风险明显低于NPH胰岛素1【。 素治疗的一种潜在不 良反应 ，这也成为胰岛素治疗的 一 大障碍。大型英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的 地特胰岛素减少体重增加的机制 10年随访结果表明，除二甲双胍外，当时可用的所有 目前关于地特胰岛素体重收益的潜在机制尚不完 药物治疗均和体重增加相关，且使用胰岛素治疗的患 全清晰。可能由于地特胰岛素具有增强大脑内胰岛素 者体重增加最多(6．5kg)J。 应答的优势。地特胰岛素是通过去掉人胰岛素B30位 为什么临床中应用胰岛素治疗后反而 出现体重增 苏氨酸 、将14碳脂肪酸酰化到B29位赖氨酸上而形成 加呢7一个重要原因就是糖尿病患者中枢神经系统可 的新型长效胰岛素类似物，一方面可通过 自身的聚合 能产生胰岛素抵抗 ，即胰岛素在大脑的利用度和／或 以及与 白蛋 白的结合而延长作用时间，使血糖更为平 效应的减低，使得其在 中枢神经系统所引起的一系列 稳 ，低血糖发生风险更低 ．因而避免了因对低血糖恐 拮抗外周的作用也因此而减弱。胰岛素在外周作用的 惧而引起的防御性进食 ．而这种防御性进食可能与体 增强，可直接增加脂肪的合成 ，降低基础代谢率 ．同 重增加相关。另一方面 ．地特胰 岛素的这种特殊结构 时，导致食欲旺盛 ．最终导致体重增加。因此 ，如果 使其易于结合 白蛋 白，白蛋 白可以直接穿过脉络膜网 能改善大脑胰岛素抵抗 ，就可能增加胰岛素的负反馈 状上皮细胞而进入脑脊液 ，这一特性使结合了白蛋白 调节，从而减少胰 岛素治疗后的摄食和体重增加。 的地特胰岛素更易于进入大脑 ；地特胰岛素的脂肪酸 侧链亦能促进其通过血脑屏障，增加它在大脑 中的浓 地特胰岛素减少体重增加 度。此外，与外周循环相 比，脑脊液 中的白蛋 白含量 让人欣喜的是 ，与其他胰岛素类似物相比 多 较低 ，从而使脑脊液 中非结合型的地特胰岛素数量增 个临床试验 已经证实，新型长效胰岛素类似物地特胰 加 ．有利于其与受体结合而发挥作用。Hennige[~3]等 岛素不仅与其他胰岛素类似物一样能有效控制血糖 研究证实了这一点．他们对小鼠的研究发现 ．地特胰 并且能显著减少体重增加。其中．Fajard0等在超重 岛素与人胰岛素对外周组织 中胰岛素受体 的磷酸化是 (BMI25～40kg／m)的2型糖尿病患者中比较了每晚1 相似 的，但在下丘脑及大脑皮层组织 ．地特胰 岛素比 次注射地特胰岛素或NPH的疗效 J。26周后 地特 人胰 岛素更早、更显著地 引起胰岛素受体磷酸化 ，进 胰岛素组的体重增加显著低于NPH组(0．4VS1．9kg， 一 步激活胰岛素受体底物蛋白20RS一2)及下游