奥生乐赛特导致动物糖尿的相关研究.pdfVIP

首届中国药物毒理学年会(2011年)暨国际药物非临床安全性评价研究论坛 奥生乐赛特(Oreinoside)是从传统中药中筛选出的一 种小分子化合物，为我国自主研发的创新药。实验表明，该 mg／kg组、150mg／kg组、750mg／kg组，每组12只动物， 化合物在动物模型中表现出良好的抗抑郁作用，而且具有毒 雌雄各6只。实验分2个阶段进行，实验一测定对尿糖和血 性低、药效快等特点，其作用机制可能完全区别于现有的单 糖的影响；实验二测定对尿量的影响。第1次灌胃给药后， 胺类抗抑郁药物。目前该药物已经进入I期临床研究阶段。 在表1所列时间范围内采集尿液和血液测定葡萄糖。尿液采 在奥生乐赛特的研发过程中，意外发现奥生乐赛特给药1个 用应激刺激法采集，血液在异氟烷麻醉后由眶后静脉丛采 月会导致大鼠(30mg／kg以上剂量)和犬(50mg／kg以上剂 集。随后，停药数天(以清除第1次给药的影响)，第2次 量)在给药后短期尿糖呈阳性。为了探讨因糖尿可能导致的 灌胃给药后，用代谢笼收集24h尿液，测定尿量，实验设 对血糖的相关影响、对肾脏毒性的影响以及可能的作用机 计见表l。 制，对此展开了一系列深入研究。 1．5奥生乐赛特灌胃给药6个月对大鼠尿糖、血糖、血脂、 首先通过不同剂量奥生乐赛特及其代谢物M0(奥生乐 体重和其他相关毒理学指标的影响 赛特去掉葡萄糖后的结构)单次给药给予大鼠，考察引起糖 研究使用160只7周龄SD大鼠，分为4组：溶媒对照 (O 尿的可能原因以及奥生乐赛特导致尿糖或者可能的血糖变 mg／kg)组、奥生乐赛特15mg／kg组、60mg／kg组、240 化的量效关系和时效关系，结果发现给药后尿糖的变化随采 mg／kg组，每组40只动物，雌雄各半。经口灌胃给药，每 h以前可见尿糖阳性动 天给药1次，每周给药6d，停药l 尿时间段的不同有显著差异，在约3 d。给药体积5mL／kg， 物比率显著增加，而在5h以后未见尿糖阳性动物，因此在 连续给药6个月，恢复期1个月。在给药3个月、6个月时 长期毒性研究中，采尿的时间分别为给药后1～3h之间和 选择ld在给药后l～3h采尿测定尿糖，在给药后2h采血 h。给药后l～3 测定血糖，选择1d(非给药日)给药后24h采尿和采血测 给药后24 h采集尿液是为了确认前述单次 给药的结果并观察量效关系，给药后24h采集尿液是为了 定尿糖和血糖。尿液采用代谢笼收集，用异氟烷麻醉动物后 考察每日给药后短暂尿糖升高，这种情况持续6或9个月是 从眶后静脉丛采血。给药期间每周1次测定动物体重，在给 否会引起动物尿糖升高，选择给药6～9个月的不同时间点， 药3个月、6个月或者恢复期结束时解剖动物采血测定血脂 给药后2h和24h采集血液测定血糖，考察每天尿糖水平短 及肾功能相关指标，同时给药期间检测新药临床前毒理学研 暂升高对给药后2h和24h血糖是否有影响，同时考察对生 究要求的其他常规指标。包括临床症状、摄食量、尿常规、 化指标和脏器的相关影响。 血液学、脏器重量和病理学检查。 通过上述大鼠单次给药研究以及大鼠和犬长期给药研 1．6奥生乐赛特灌胃给药9个月对Beagle犬尿糖、血糖、 究，探讨了该药物因糖尿可能导致的对血糖的相关影响、对 血脂、体重和其他相关毒理学指标的影响 肾脏毒性等其他毒理学指标的影响以及其导致糖尿的可能 的作用机制，并确定该药物的NOAEL剂量，为其用于抑郁对照(O mg／kg)组、奥生乐赛特5mg／kg组、20mg／kg组 症的临床研究提供安全性信息。 80 mg／kg组，每组8只动物，雌雄各半。经口灌胃给药，每