奥美拉唑中间体2一硝基一4～甲氧基苯胺的制备.pdfVIP

维普资讯 第 2l卷 第 4期 徐州 师范大学 学报 自然 科学版 VoI．21．NO．4 2003年 l2月 J．ofXuzhouNorma|Univ． NaturalScienceEdition Dec．，2003 奥美拉唑中间体 2一硝基一4～甲氧基苯胺 的制备 刘德龙，窦 艳 ，高 云 ，赵森志，庄程翰，戴桂元 徐 州师范大学 化 学 系 ，江苏 徐州 221116 摘要 ：以对硝基苯 甲醚为原料 ，经还原、乙酰化、硝化 、水解 四步反应制得奥美拉唑中间体 2一硝基一4一甲氧基苯胺 ，总 收率 74．8 ．反应条件温和 ，后处理简便 ，避 免 了使用硫酸二 甲酯和发烟硝酸 ，减少 了环境污染 ． 关键词 ：2一硝基一4一甲氧基苯胺 ；合成 ；对硝基苯 甲醚 ；奥美拉唑 ；中间体 o 中图分类号 ：0621．3 文献标识码 ：A 文章编号 ：1007-6573 2003 04—0025—03 2 奥美拉唑 Omeprazole，化学名为 5一甲氧基一2一 E 4一甲氧基-3，5-Z．甲基一2一吡啶 甲基]亚磺酰基 一 1H一苯并咪唑 ，是 由瑞 典 Astra公司研究开发 的一种质子泵抑制剂类药物 ，该药无严重 的副作用 ，耐受 性好 ，适用于治疗 胃及十二指肠溃疡 、反流性食 管炎和卓一艾 氏综合症 ，是 目前 已发现 的 胃酸抑制剂 中 疗效最佳者之一[1 ]．2-硝基一4～甲氧基苯胺 1 是制备奥美拉唑的重要 中间体 ，文献报道 的方法有 ：1 以苯 甲醚为原料 ]，经硝化 、还原 、乙酰化 、硝化 、水解等五步反应制得 ，该方法步骤多 ，后处理麻烦 ；且两 次用到爆炸性气体氢气 ，对设备 的要求高 ，危险性大．2 以对硝基氯苯为原料 ]，经 甲氧基取代 、还原、 乙酰化 、硝化 、水解而制备标题化合物 ，该方法操作烦琐 ，试剂对环境污染大 ，产率低 59．9 ．3 以对 乙酰氨基酚为原料 ]，经 甲基化 、硝化 、水解三步反应而制得 ，该方法产率高 79．4 ，操作方便 ，但 由于 用到有毒 的硫酸二 甲酯 ，对环境有影 响．本文 以对硝基苯 甲醚为原料 ，经水合肼还原、乙酰化 、65 硝酸 硝化 、氢氧化钠水溶液水解 四步反应制得标题化合物 ，操作简便 ，对环境影 响小 ，产率 高 ，全过程总 收率 74．8 ，适合于工业化生产．本文报道 的 1的合成路线如下 ： 0M e 0M e OM e NHz—NHzHz0 CH3CO z0 Rane~Ni No2 NHCoCH3 3 oM e 65 HNO3 NaOH No2 No2 NHCOCH N H 2 4 l 1 实验部分 1．1 试剂和仪 器 熔点采用 XT一5型显微熔点测定仪 温度计未校正 ；红外光谱 由 日本 岛津 FTIR一8101型仪测定 ， KBr压片 ；HNMR谱 由 日本 HitachR-1500型仪测定 ，TMS为内标 ，CDCl。为溶剂．所有试剂均为市售 化学纯或分析纯． 收稿 日期 ：2003—06—05 作者简介 ：刘德龙 197O一 ，男，江苏射 阳人 ，硕士生 ，主要从事药物合成 的研 究． 维普资讯 26 徐州师范大学学报 自然科学版 第 21卷 1．2 合成 1．2．1 对氨基苯 甲醚 2 对硝基苯 甲醚 3．06g，20mmo1 溶于无水 乙醇 40m1 中，加入水合肼 50 水溶液 4g，4O mmo1 ，室温下缓缓加人约 0．4gRaney—Ni，搅拌 o．5h，然后控制温度在 5O～6O℃搅拌 2h．取样溶于 稀盐酸检测反应终点 ，滤去催化剂 ，减压 回收 乙醇 ，残余物溶于盐酸 中，加碱调节 pH 为 8，静置 2h．抽 滤 ，滤饼 以水洗涤 ，烘干 ，得 白色 固体 22．29g，产率 ：93％，mp：43～44℃ 文献值 ：44～46℃ ．IR KBr v：3422，3354 NH2 ，1644，1522，1499，1310，1288，1242，1189，1038，841 对位取代 cm_。；HNMR CDCl3 ：3．26 2H ，S，NH2 ，3．73 3H ，S，OCH3 ，6．69 4H ，S，Ar—H ． 1．2．2 N- 4-甲氧基 苯基 乙酰胺 3 向2 2．46g，20mmo1 加入醋酸 3m1 、醋酐 3m1 、锌粉少量 ，小火微沸 15min．将反应液倒人 3O ml水 中，加碱调节 pH为 8，析 出大量 白色 固体 ，静置冷却，抽滤 ，滤饼 以水洗涤 ，烘干 ，得 白色粉末状 固 体 33．04g，产率 ：92 ，mp：128～129℃ 文献值E93：128～ 130℃ ．HNMR CDC1。 ：2．