第章DNA的损伤修复.pdfVIP

第5章 DNA的损伤、修复和突变 DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，因此维 护DNA分子的完整性对细胞至关重要。 外界环境和生物体内部的因素都经常会导致DNA分子的损 伤或改变，而且与RNA及蛋白质可以在胞内大量合成不同， 一般在一个原核细胞中只有一份DNA，在真核二倍体细胞中 相同的DNA也只有一对，如果DNA的损伤或遗传信息的改变 不能更正，对体细胞就可能影响其功能或生存，对生殖细胞 则可能影响到后代。 DNA损伤的后果 DNA 修复机制 短期效应 生理功能紊乱 细胞死亡 异常增生和代谢 细胞增殖减少 基因组不稳定 信号传导异常 基因表达异常 长期效应 老化 肿瘤 疾病 所以在进化过程中生物细胞所获得的修复DNA损伤 的能力就显得十分重要，也是生物能保持遗传稳定性之 奥秘所在。 在细胞中能进行修复的生物大分子也就只有DNA， 反映了DNA对生命的重要性。 另一方面，在生物进化中突变又是与遗传相对立统 一而普遍存在的现象，DNA分子的变化并不是全部都能 被修复成原样的，正因为如此生物才会有变异、有进化。 5.1 DNA损伤及其修复 DNA与其他生物大分子一样会遇到各种因素造成的 损伤。DNA损伤如果不修复，不仅会影响到DNA的复制 和转录，还可能导致细胞的癌变或早衰甚至死亡。 为避免DNA损伤的不良后果，细胞往往会尽量修复 DNA损伤，而不是简单地将其水解，因为一个细胞内的 同一种DNA分子不像蛋白质和RNA那样有多个拷贝，如 果将其水解，细胞也就失去了存在的基础；此外，DNA 的互补双螺旋结构使受损伤的DNA分子很容易修复。 5.1.1 导致DNA损伤的因素及损伤类型 导致DNA损伤的因素包括细胞内的和环境中的因素。 细胞内的因素： DNA结构本身的不稳定； DNA复制过程中自然发生的错误，主要是碱基错配； 细胞内活性氧(ROS)带来的破坏作用。 环境因素： 化学因素——化学诱变剂； 物理因素——紫外辐射、离子辐射。 DNA损伤可分为碱基损伤和DNA链的损伤。 图5-1 DNA分子上可能遭遇到的各种损伤 碱基损伤有5个亚类 (1) 碱基丢失 由水分子进攻DNA分子上连接碱基和核糖间的糖苷键引起，以脱 嘌呤最为普遍。黄曲霉毒素B1能加剧此反应，导致癌症。 (2) 碱基转换 含有氨基的碱基自发地或在某些化学试剂的作用下发生了脱氨基 反应。 (3) 碱基修饰 某些试剂直接作用碱基，如烷基化试剂修饰鸟嘌呤产生6-烷基鸟 嘌呤，活性氧ROS修饰鸟嘌呤和胸腺嘧啶分别产生8-氧鸟嘌呤和 胸腺嘧啶乙二醇。 图5-2 活性氧造成的碱基损伤 (4) 碱基交联 紫外线照射可导致DNA链上相邻的嘧啶碱基，主要是T之间形成 环丁烷嘧啶二聚体或6-4光产物。 (5) 碱基错配 引起错配的原因有DNA复制过程中4种脱氧核苷三磷酸浓度的失 调、碱基的互变异构或碱基之间的差别不足以让聚合酶正确区分。 尽管聚合酶可纠正大部分错配的碱基，但仍有 “漏网之鱼”。 DNA链的损伤又分为3个亚类： (1) 链的断裂 单链断裂和双链断裂，由离子辐射(X射线、 射线)和某些化学试γ 剂的作用，如博来霉素。链断裂是极严重的损伤，当DNA出现太 多的裂口(特别是双链裂口)时，往往难以修复，导致细胞死亡。 癌症放疗的原理就在于此。 (2) DNA链的交联 一些双功能试剂导致DNA发生链间交联，如顺铂和丝裂霉素。 (3) DNA与蛋白质之间的交联 紫外线可诱导DNA与结合在其上