17章治疗中枢神经系统退行性疾病药.pptVIP

第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 中枢神经系统退行性疾病 是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。包括 发病原因 几种假说： 1.兴奋毒性(excitotoxicity)：谷氨酸大量释放，激动AMPA、NMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，钙超载 2.细胞凋亡(apoptosis):因某种特殊生长因子缺乏改变了基因转录的改变、激活某种特殊“细胞凋亡蛋白” 3.氧化应激：氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，导致细胞死亡 第一节 抗帕金森病药 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)，又称震颤麻痹(paralysis agitants)，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统褪行性疾病。1817年由英国人James Parkinson首次描述。 PD的临床症状及分类 静止性震颤、肌肉强直、运动困难和由于平衡功能失调导致步态不稳和跌倒(共济失调），严重患者伴有记忆力障碍和痴呆。 分类：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性（Mn中毒、CO中毒、抗精神病药中毒） 病因：多巴胺能神经通路 帕金森病的治疗 拟多巴胺药：补充脑内DA的不足，或抑制DA降解，提高DA能神经的功能（L-DOBA） 中枢抗胆碱药：降低脑内Ach能神经功能上的优势（苯海索 ， Benzhexol） 其他：清除氧自由基（司来吉兰），预防DA神经元自身中毒 【体内过程】 L-dopa （前体药物） 【药理作用及应用】 抗帕金森病　 增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质DA 的作用，降低肌张力。 作用途径： ①被残存神经元利用以增加多巴胺合成和释放； ②直接激活突触后膜DA受体 作用特点: 奏效慢，2～3周显效，1～6个月获得最大疗效，作用持久，且随用药时间延长而递增。但3~5年后疗效不再显著 对80%的PD患者有较好疗效，治疗初期效显。 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效差； 对肌肉僵直及运动困难疗效好，而对静止性震颤疗效差，如长期用药及较大剂量应用后仍可见效。 对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用。 治疗肝昏迷 肝功能障碍→ 1.胃肠道反应 ：发生率80％ 【药物的相互作用】 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周 组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重，疗效降低。 抗精神病药及利血平能对抗左旋多巴的作用。 （二）左旋多巴的增效药 卡比多巴，又称α-甲基多巴肼，洛得新。是较强的AADC抑制剂。 ≠BBB ，与l-dopa合用时仅抑制外周AADC的活性，从而减少l-dopa在外周组织的耗损，同时提高脑内的DA浓度，减轻不良反应。 与L-dopa合用的优点 1) 使左旋多巴的最适剂量减少75%； 2) 减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用； 3) 在治疗开始时，能更快地达到左旋多巴的有效剂量。 临床上将卡比多巴与左旋多巴以1:4或1:10的剂量配伍（心宁美）。作为治疗帕金森病的辅助用药。单用无效。 苄丝肼 苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效，它与左旋多巴以1:4的剂量配伍，作为治疗帕金森病的辅助用药。 2. MAO-B抑制药 MAO-B主要分布于黑质-纹状体，能降解DA 司来吉兰（selegiline, 丙炔苯丙胺） 特点： ①低剂量选择性抑制中枢MAO-B，减少脑内DA降解，[DA]↑ ②无非选择性MAO抑制剂所致高血压危象 ③与L-DOPA合用减少后者用量，外周反应减少，且能消除“开－关”现象。 ④清除氧自由基，延迟神经元变性和PD发展 3.COMT抑制药 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋 （三）多巴胺受体激动药 溴隐亭（bromocriptine） 【药理作用】 1. 激动垂体的多巴胺（D2)受体，抑制催乳素和生长激素分泌； 2. 激动黑质纹状体通路的多巴胺（D2)受体 【用途】 1. 帕金森病 与L-DOPA合用，可减少症状波动 2. 闭经或溢乳 3. 垂体瘤 【不良反应】 胃肠反应、体位性低血压、心率失常 多巴胺受体激动剂特点比较 （四）促多巴胺释放药 金刚烷胺（Amantadine) 原是抗病毒药，1972年意外发现它能缓解帕金森病人的症状。 作用特点： 疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药； 见效快而持效短，用药数天可获得最大疗效，但连续用药6-8w后疗效逐渐减弱。 与l-dopa合用有协同作。 金刚烷胺（Amantadine) 作用机制是促进