脂筏的结构.pdfVIP

脂筏的结构，功能及在阿尔茨海默症，朊病毒病中的研究进展 北京大学力学与工程科学系生物医学工程专业 02 级博士 钟建 学号： 摘要：脂筏是膜脂双层内含有特殊脂质和蛋白质的微区。主要由鞘脂，胆固醇及蛋白质组成， 脂筏的组分和结构特点有利于蛋白质之间相互作用和构向转化，可以参与信号转导和蛋白质 转运。病原体如病毒，细菌及其毒素等利用脂筏进入宿主细胞，利用细胞表面的 GPI －锚固 蛋白和筏脂作为主要的或补充的受体，因此，很多的疾病如阿尔茨海默症，朊病毒病等均有 可能与脂筏功能紊乱有着密切的关系。 关键词：脂筏，信号转导，蛋白质转运，阿尔茨海默症，朊病毒病 自从1972 年S. Single和G. Nicolson提出膜的流动镶嵌模型[1] 以来，生物膜的研究有了飞 速的发展，大量的科学家进入这一领域，推动了膜生物学的发展。近几年来，发现大多数哺 乳动物细胞质膜中具有富含胆固醇和鞘脂 （鞘磷脂和鞘糖脂）的微区 （microdomain ），称为 “脂筏（lipid raft ）”[2,3] 。脂筏的组分和结构特点有利于蛋白质之间相互作用和构象转化， 脂筏区主要参与信号转导和细胞蛋白转运。脂筏曾经有过许多的名称，如糖基磷脂酰肌醇脂 微区 （GPI lipid microdomain ），鞘糖脂富含微区 glycosphingolipid-enriched microdomain ，去 垢剂不溶的糖脂富含复合物 detergent-insoluble glycolipid-enriched complexes, DIGs ，低浓度 Triton不溶复合物 low-density triton-insoluble complex, LDTI 等等。脂筏的组分和结构特点有 利于蛋白质之间相互作用和构象转化，可以参与信号转导 Cellular signaling 和蛋白质转运 Protein trafficking 。一些感染性疾病，心血管疾病，肿瘤，肌营养不良症，阿尔茨海默症， HIV ，朊病毒病等可能与脂筏功能紊乱有着密切的关系[4] 。下面简要介绍一下脂筏的结构， 功能以及在疾病研究中的最新进展。 1 脂筏的结构 生物膜膜脂主要分为磷脂，糖脂和固醇类，其中，磷脂根据醇成分的不同分为甘油磷 脂和鞘磷脂，糖脂根据醇的成分分为甘油糖脂和鞘糖脂，固醇类主要是指胆固醇。脂筏是膜 脂双层内含有特殊脂质和蛋白质的微区。富含鞘磷脂，鞘糖脂，胆固醇，GPI-锚固蛋白， Src-kinase等[2-6] （图1）。脂筏不仅存在于质膜上，而且还存在于高尔基体膜 Golgi membrane 上[7] 。鞘磷脂和鞘糖脂 （如神经节苷脂类）的饱和脂肪链紧密聚集，饱和脂肪链之间的空隙 填满了作为间隔分子的胆固醇，形成液态有序相 （liquid-ordered phase，即脂筏 ，直径大约 在 50nm左右。而不饱和脂肪链围绕在筏区的周围，形成非筏区，非筏区的主要成分是卵磷 脂，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸等，也含有胆固醇。因为鞘脂含有长链饱和脂肪链，Tm 较高，所以脂筏区与非筏区相比，流动性差，脂肪链伸展，而且粘稠。所以出现分相[8] 。脂 筏区比非筏区高大约 0.4-1nm左右。质膜内外两层均含有脂筏，脂膜内层的脂筏除了知道需 要胆固醇来维持其整体性和缺少鞘脂之外，脂筏的组成还是不清楚的。到目前为止脂筏中唯 一的一种脂膜外层和内层都已经明确的是“质膜微囊（caveolae ）” [9] 。 1 [5] 图 1 含有两种蛋白质的脂筏模型 。其中：液态有序相中的脂（红色），液晶相中的脂（蓝色）， 胆固醇 （桔红色）。胆固醇主要分布在液态有序相中，外层的脂筏主要富含鞘磷脂和鞘糖脂，对应的内层的 脂筏包含有脂肪酸链更偏向于饱和的甘油脂。GPI-锚固蛋白耦联于质膜外层的脂筏，Src-kinase耦联于质膜 内层的脂筏。 [4] Fantini, J. 等 提出了一个脂筏中脂组成的基本模型 （图2 ），认为根据分子的两性特征 和脂肪链的伸展性，鞘磷脂，鞘糖脂及一部分种类的甘油磷脂可以视为一个倒立的金字塔形， 而胆固醇则视为一个小一点正立的金字塔形。这样胆固醇可以作为间隔分子而与鞘磷脂，鞘 糖脂和部分的甘油磷脂形成较紧密的脂质层，称为液态有序相（Liquid-ordered phase ）。其 中，鞘糖脂，鞘磷脂和胆固醇形成膜外层的脂筏，而特殊的甘油磷脂则与胆固醇形成膜内层 的脂筏。而大部分种类的甘油磷脂则可以粗略的视为圆柱体形，形成液晶相 liquid-crystalline phase 。这样，细胞膜可以视为液晶相中插入了一些液态有序相。 [4] 图2