非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂NPEs、CH(OH)-DAPYs及CAPYs类似物分子设计、合成及构效关系研究.pdf

复旦大学理学博士论文 摘要 摘 要 人类免疫缺陷病毒I型(HIv．1)是引起艾滋病(AIDS)的主要病原体。以 HIV-1逆转录酶(HIV-1RT)为靶点的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNl玎Is)因 其高效、低毒和高选择性成为抗艾滋病药物研究领域的热点，其中二芳基醚类化 合物和二芳基嘧啶类化合物(DAPYs)更是被业界广泛关注。 第一章综述了二苯甲酮类、二芳基醚类和DAPY类化合物的研究进展，总 结了它们的构效关系。基于此，我们期望对二芳基醚类化合物的环A片段、DAPY 类化合物的左翼(II翼)和左翼／嘧啶环间的连接基团进行结构改造，从而开发 出结构新颖，活性良好的新化合物系列。 第二章基于GW678248／HIV-1RT复合物晶体结构的分析，结合二苯醚类和 二苯甲酮类NNRTIs的构效关系，借助于计算机辅助药物设计(CADD)，设计 合成了20个萘苯醚类系列衍生物(NPEs)并测试了它们的抗HIV生物活性。其 nM， ECso(HW-1111BA17)=0．82州，：ECso(HIV-2)=4．40州。 第三章利用CADD确定了NPE类系列化合物的定量构效关系，建立了具 有较好预测能力的CoMFA和CoMSIA模型。 第四章以DAPY类化合物的构效关系和本课题组在DAPYs领域的已有工 的抗HW活性最佳：ECso(HIV-lnm)=9．0nM，ECso(RES056)=6．2pM，EC50 (HIV-2)=6．0 映异构体成功拆分，得到ee值和纯度均达到99％以上的单一异构体(+)．GSXloi 计算的方法确定了它们的绝对构型。进一步的抗HⅣ活性测试表明， 似)．(+)-GSXloi对HIv-1I衄的抑制活性(EC50=5．3 =65．3 riM)的12．3倍，而后者对I汪S056和HIV_2ROD的抑制活性均强于前者。 的活性较DAPYs明显降低。分子对接研究表明，在DAPYs的结构改造中，左 翼保持为芳环对保持化合物较好的抗HIV-1活性十分重要。 关键词：非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂，NPE类似物，DAPY类似物，分 中图分类号：062 复旦大学理学博士论文 Abstract Abstract Thehuman virus themaincauseofthe immunodeficiencytypel(HIV-1)iS immune reverse acquired deficiency syndrome(AIDS)．Nonnucleosidetranscriptase HIV-1reverse inhibitors(NNRTIs)，whichtarget transcriptase(HIV-1RT)，have in becomearesearch thefieldofanti-HIVduetotheir hotspot drugs uniquepotency, andlow ethersand highspecificity cytotoxicity．Amongthem，diaryl been moreattention． diarylpyrimidines(DAPYs)have paid In advanceson