多胺脒类药物小分子与DNA相互作用理论研究.pdf

摘要 摘要 基因药物的出现可以使人们征服一切疾病，因此，基因药物一直是科研工 作者研究的热点领域。多胺类药物小分子良好的生物活性使其成为基因药物领 域研究的热点之一。本论文主要是研究多胺脒类药物小分子与DNA的相互作用。 主要由两部分组成：第一部分是多胺脒类药物小分子与DNA结合模式的探索； 第二部分是对称性可逆脒与DNA的结合模式和构像动力学的理论研究。 第一部分内容是探索多胺类药物小分子与DNA最佳结合模式的分子对接研 究。本论文选取有代表性的多胺类小分子DB75和DB293，对这两个分子的不 同部位进行修饰，共得到42个多胺类小分子，采用分子对接的方法研究这些药 水平上对多胺类小分子进行了全参数优化，继而计算其RESP电荷，最后采用分 子主要结合在双链DNA的小沟内，最佳结合位点在AT富集区。进一步数据分 析发现，影响多胺小分子结合能力的因素主要有四个：分子弯曲弧度、所带电 荷、中心杂环和分子长度。多胺分子的弯曲程度越接近于DNA曲率，其结合能 力越强；分子所带电荷越多越有利于增强其与DNA的静电作用力；分子中心杂 环的类型决定了其与DNA碱基间形成的关键氢键能否存在：分子的长度对其与 DNA的范德华吸引作用力的提升是明显的。 第二部分内容是三个可逆脒．DNA力I：I合物的结合模式和构象动力学的分子 动力学模拟。模拟结果表明DNA与可逆脒小分子的结合会产生一个又窄又深的 小沟。可逆脒的N．H和C．H基团可以作为氢键的供体与DNA小沟底端碱基的N 或者O原子形成氢键。DNA构象动力学展示了在微观时间尺度上受到可逆脒影响 PBSA 的结合区域附近DNA细微的构象的变化。结合自由能的计算是使用MM 的方法，结果表明可逆脒与DNA的相互作用受到焓的驱使，以及在相互作用过 程中的熵惩罚作用。对于可逆脒与DNA相互作用的体系，中心杂环的影响比末 端的影响大。所有这些研究结果不仅提供有用的信息，以便更好地了解可逆脒 分子与DNA结合特性，而且也为新型高反应活性和特异性的药物候选分子的设 摘要 计提供很多可参考的数据。 关键词：基因药物，分子对接，可逆脒，结合性质，抗癌药物，DNA，分子动 PBSA 力学模拟，MM n Abstract Abstract 111e of medicinesmakesit forhumanto all appearancegenetic possible conquer the andmoreattentionhasbeen onthefieldof diseases．So，more paid genetic medicinesinthelastfew functionof years．Theoutstandingbiological polyamine moleculesmakesitbecomeoneofthehottest intheareaof drug spots genetic medicine．Inthis studiedtheinteractionof paper,Wemainly polyaminedrug moleculesandDNA．Itcontainstwo isto the parts