马来酸左旋氨氯地平手性分离和其质量控制.pdfVIP

中丈摘要 第一种方法的缺点是反应时间长，通常要进行过夜反应， 并且要求溶剂的水分含量非常低，在水分超过1％时拆分的效 率会大大下降。第二种方法的不足之处是使用了混合溶剂。 在参考了消旋氨氯地平手性拆分专利和相关文献的基 础上，本文对以上两种方法的不足之处进行了改进，得到了 比较成熟的工艺路线。 目的：对消旋氨氯地平碱进行手性拆分，使用含水卜3％ 左右的一种溶剂，缩短反应时问，得到光学纯度为99％以上 的左旋体，在此基础上一步合成马来酸左旋氨氯地平成-吊。 并通过对比不同溶剂，及不同反应H,tf回的结果，分析于性拆 分的机理。对马来酸左旋氮氯地平手性分析方法进行验证， 同时进行中间体手性分析方法的研究，以保证工艺实验中所 得数据真实可靠。同时埘中间体及产品的有关物进行研究， 制定中间体的质量控制标准，为工业化生产提供了参考。 方法：1．新手性拆分方法的研究：采用消旋氨氯地平为 原料，在甲乙亚砜溶剂中，以酒石酸盐为拆分剂，短时间内 制得溶剂化物。结构经红外，核磁确证，并用手性柱进行质 量控制。将上述溶剂化物在碱液中还原，用二氯甲烷提取、 浓缩得到左旋氨氯地平碱，产品结构经质谱确证。所得的左 旋氨氯地平和马来酸加入到乙醇中升温回流，进行成盐反 应，加入活性碳热滤、结晶，得到最终产品，结构经红外， 核磁确证，并用手性柱进行质量控制。2．新工艺优化：参考 相关文献，对反应溶剂甲乙基亚砜水分、反应温度、反应时 间等关键的因素进行平行实验。3．拆分机理的研究：各以二 乙基亚砜和丙酮为溶剂，重复进行l实验。结合己发表的文 献，对拆分机理进行分析。4．参照中国国家食品药品监督管 2 中文摘要 平质量标准，对马来酸左旋氨氯地平光学纯度质量控制方法 进行验证。主要进行系统适用性，最低检测限，稳定性，重 复性等进行实验，最后进行三批样品测定。5．参照马来酸左 旋氨氯地平光学纯度测定方法对中间体酒石酸左旋氨氯地 平溶剂化物，左旋氮氯地平碱进行了系统适用性，稳定性， 重复性等研究，最后进行三批样品测定。6．参照中国国家食 酸左旋氨氯地平质量标准，测定中间体酒石酸酸左旋氨氯地 平溶剂化物，左旋氨氯地平碱，马来酸左旋氨氯地平产品的 有关物。根据全部实验结果，制定中间体控制标准。 结果：1．采用甲乙基亚砜为溶剂进行拆分，在较短的反 应时问内，可以得到99％以上的光学纯度左旋氨氯地平溶剂 化物，收率为74％．。经碱化溶剂化物及进行成盐反应，得到 了终产品——马来酸左旋氨氯地平。各中间产物及终产品经 过了红外，核磁或质普确证。2．分别对反应溶剂水分含量、 反应温度、反应时间进行平行实验研究，揭示了它们对拆分 反应的影响趋势。优化后的路线为：将4．19消旋氨氯地平 溶于40ml含水量为3％的甲乙基亚砜中，加入溶有0．8d一(一) 一酒石酸的含水量为3％的40ml甲乙基亚砜溶液，室温搅拌反 干燥2h，得酒石酸左旋氨氯地平甲乙基亚砜溶剂化物。3． 在拆分中，不仅亚砜基团而且甲基在其中也起到重要作用。 结合溶剂化物中三个分子的结构特点，可以推测溶剂化物盐 中存在复杂的氢键网络系统，有完全不同于酮类的拆分机 理。4．经验证，确定色谱条件为：用Ultron ES-OVM色谱 3 中文摘要 柱(4．6fr,mX 2ng，光学纯度检测方法可靠，重现性好，以上检测数据真 实可靠。5．参照以上标准，用中问体酒石酸氨氯地平溶剂化 物，氨氯地平碱分别进行相关实聆，证明采用相同方法，可 以进行中间体光学纯度检测，方法可靠，重现性较好。6．测 定了优化工艺中制备的三批样品的有关物质，参考全部试验 结果，确定：酒石酸左旋氨氯地平甲乙基业砜溶剂化物中间 体质量控制标准：液相纯度798．5％，光学纯度)99．O％；左旋 氨氯地平碱质量控制标准：液相纯度)98．5％，光学纯度 99．0％。 结论：本文采用甲乙基亚矾作为拆分反应的溶剂，克服 了IH32艺对溶剂水分苛刻的要求，只采用一种反应溶剂，反 应时间大大缩短，同时对工艺中的温度、水分、反应时问等 进行了优