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维普资讯 (f)予7，叼 7_／口 ：y，一 一 天然产物 Epibatidine的全合成研究进展 高连勋 06 、； (中国科学院长春应用化学研究所，吉林，长春，13oo22) 堡垒± 沈家骢 (吉林大学化学系，吉林，长春，130021) 摘要：本文综述了天然产物 Epihatldlne的全合成研究进展，参考文献 16篇。 彳 1 前言 Epibatidine1是 由IMly等人ll于 1992年从厄瓜多尔的一种学名为 Epipedobatestricolor的毒 蛙皮肤萃取液中分离得到的生物碱类天然产物。该研究组从 750只这种毒蛙皮肤 中萃取得到 60mg生物碱类有机萃取物，其中除含有Pumiliotoxin类化合物外，还含有少量能引起白鼠Straub tall反应的新化合物。对这些粗萃取物重复进行柱色谱及高效液相色谱纯化，得到25mg稍纯的样 品。通过红外、质谱及核磁氢谱测定并结合它的乙酰化衍生物的核磁氢谱分析结果，确认这个新化 合物具有 1式这样的结构，并根据其来源与结构特征将该化合物命名为Epibatidine，它的乙酰化产 物结构如2所示。 o I：EDibalidine 2： 。Acdylcph‘1idn‘c 与其它天然产物相比，尽管这个化合物看起来并不算复杂 ，但它却具有某些特殊 的结构特征。 首先这是首次发现的含有 Ⅳ一桥六员碳环(氮杂环庚烷体系)的天然产物，而且使人惊奇的是它带 有一个氯代吡啶环 一 氯代吡啶结构单元在动物界中是罕见的。这个氯代吡啶基与氮杂双环庚 烷母核相连并靠近氮桥，即具有外式构型。后期的生理活性研究表明，氯代毗啶环的外式取向对该 化合物的生理活性至关重要，因此严格遵守这一取向是极其关键的。该化合物有三个手性中心，由 于分离而得的样品量极少 (从 750只毒蛙中，最终得纯化合物仅为 Img)，所以未测得其 比旋光值及 绝对立体构型。其后 ，Watt等人_2以C ral—AGP为手性固定相，在高效液相色谱上对天然的 Epibatidine·HC1及合成的外消旋与旋光样品进行了比较研究，并结合Fletcher等人_3对合成中间 体的X—ray结构分析结果，确认天然的Epibatidine为左旋对映体 ([n] 一6．7。(c=0．盯， CHCI3))，其绝对立体构型为 1尺，2R，4S(如结构式 1所示)。Daly等人对该化合物进行了初步的 生理活性试验，发现它的镇痛活性大约是吗啡的2oo～500倍，并且这个化台物的作用方式似乎与 吗啡及其它鸦片类止痛剂完全不同，因为当将这个化台物与鸦片拮抗剂naloxone伍用 (同时使用) 时，它的止痛作用并不减弱，这表明Epibatidine的受体及其镇痛作用机制也必然不同于鸦片类镇 1995—07—07收稿，1996—05—14修回。 维普资讯 有 机 化 学 1997正 痛剂，因此通过化学合成提供大量的Epibatidine样品，进而通过详细的生理活性试验与构敷关系 研究，以揭示其活性作用机制与受体模型，不仅具有重要的理论意义，而且通过这些系统的研究．有 望开发出一代新型镇痛药物。 2 Epibatidine的逆合成研究 自lMy的文章发表以来 ，引起 了相关学科韵高度重视 ，首先是 Employ在 NewScientist上对这 个化合物作了详细的介绍-，随后在短短的两年时间里，已相继有八个研究组l3． ·”q j分别报 道了Epibatidine的全合成与初步的生理活性试验