《N,N-二(对氟苄基)-N#39;-(2#39;,3#39;-二脱氧-3#39;-硫代胞苷)甲脒水解反应的理论研究》.pdfVIP

V01．29 高等学校化学学报 No．12 CHINESIcUNTVERSITIFS 2354～2359 2008年12月 CH}cMICALJOURNAI．0F 7，37-二脱氧-37-硫代 Ⅳ，Ⅳ-二(对氟苄基)-Ⅳ7一(2 胞苷)甲脒水解反应的理论研究 张成华1，薛 英1’2，郭 勇1，鄢国森1 (1．四川大学化学学院，成都610064；2．四川大学生物治疗国家重点实验室，成都610041) 摘要 脒(FBFA-3TC)水解反应机理和溶剂效应进行了研究．考虑两条呵能反应途径：水分了首先进攻C—N双键 的途径(PathA)和先进攻c—N单键的途径(Pa￡hB)．计算结果表明，气相和水中两条途径的第·步都是速 A比PathB更有利．对优势途径PathA的第：步反应的进一步研究发现，中间体的羟幕H 率控制步骤，Path 原予转移到舣键N比单键N更容易，从而形成2’，3’一一：脱氧-3’一硫代胞苛(3Tc)的最终水解产物． 关键词Ⅳ，Ⅳ_二(对氟苄基)一Ⅳ7．(2’，3’一二脱氧一37-硫代胞苷)甲脒；水解；密度泛函理论；导体极化连续 模型 中图分类号064l 文献标识码A 文章编号025lm790(2008)12—2354旬6 脒类是一种含有N—c—N’结构单元的化合物，通过水解町以得到对应的胺．近年来，脒类化合 物因其特有的生物活性和潜在的药理作用而备受关注‘卜11j．人们发现脒类化合物还町作为保护基团对 核苷进行保护。12|．目前，Anastasi等”。将二甲基甲脒或二芳基甲脒结构引入一种非经典核苷类抗病毒 7，3 药物：2’，3’一二脱氧一3’一硫代胞苷(2 胞嘧啶环外的氨基和改善该药物的生物利用度．实验观察到在生物体内甲脒．3Tc的甲脒基团部分需 经过一系列的水解过程还原为具有药物活性的3TC／d‘能发挥药效作用．Anastasi等‘¨。测定了二甲基甲 脒和二芳基甲脒衍生物在一些生物媒介中的水解半衰期，发现后者水解更困难．他们推测不同取代基 团的甲脒-3Tc水解反臆的机理褶同，经过一个两步过程后均先产生一个共同的中间产物：甲酰胺一 3TC．但Vincent等‘钆对／v，Ⅳ一二甲基甲脒和Ⅳ，Ⅳ一二苄基甲脒的水解及氰解反应做r实验研究，发现水 分子在先进攻甲脒的c—N双键形成一个四面体中间体后，水分子第二个氢的转移依据甲脒的N和 a和channel N’原子一卜取代基的彳i同可能会经历两种通道，即Channel b(如Schemel所示)，而生成小 同的产物． 0H O 、N ：』 凡＼N々＆ ／萋H ／ N一＆ R气乏 ， 鬈 艮 l屯 卜 书屯¨{ ， Path Schemel Two of恤ehemiorth∞midein A di仃e托nt啪ys cl明Vage zhang等【14 子在气相和水溶液中水解到甲酰胺一3Tc的反应机理．计算结果表明，气相和水中所研究的两条途径的