NO修饰的新型抗HIV L核苷类似物的合成的研究.pdf

摘 要 艾滋病严重威胁着整个人类，迫切需要研制相关药物，D一核苷类似物是一类 重要的抗艾滋病病毒(HIV)化合物，近年研究表明一些L一核苷类似物也具有很好 的抗HIV活性，为此本文设计了一类新型含Ⅳ．烷基羟胺基团的L一核营类似物作 为目标化合物，进行了合成研究。实验设计了一条13步的反应路线，并进行了 深入的合成研究，得到40个颏型核苷类似物，总产率在4％左右。这些化合物 的合成为后续的抗HIV活性测试，以及相应的构效关系研究打下坚实基础。 以L一抗血酸为起始原料，经过Pd／C催化加氢还原，生成L一古洛糖酸一1，4-内 酯，产率为99．1％，由于加氢方向不同，反应得到的是一对非对映异构体。该混 合物在酸催化下经过选择陛缩酮保护生成5,6一O-异亚丙基一L一古洛糖酸一1，4一内酯， 产率为75．0％。该内酯的2，3一邻二羟基经过两个当量的高碘酸钠氧化生成 (2s)一2，3一o．异亚丙基甘油醛，完成了一个由混合物生成单一构型化合物的过程。 利用该醛在水中和有机溶剂中都能溶解的特点，于0。C下完成了Wittig反应，得 到顺式产物占优势的(3R)．3．(2，2．二甲基一1，3-二氧戊环．4一基)．丙烯酸乙酯混合物。 该混合物在酸性条件下水解，其中反式产物生成邻二醇，顺式产物生成我们的目 标化合物(R)．(十)一5一羟甲基．2．(5H)．呋喃酮，三步反应的总产率是43．0％。该呋喃 酮保护后与一系列Ⅳ-烷基羟胺进行Michael加成，得到含^L烷基羟胺的呋喃酮 化合物，两步反应的总产率在86．89％之间，其中Michael加成反应中生成一个 五元环过渡态，由于该环的空间效应，反应生成构型单一的化台物。该系列化合 物经过保护、还原以及乙酰化反应生成(R)一3一【?u烷基．O．(叔丁基二甲基硅烷基) 羟氨基]．5．O．(叔丁基二苯基硅烷基)．2，3．双脱氧．L．乙酰阿拉伯呋喃糖苷化合物， 三步反应的总产率在20一33％之间。得到的乙酰糖苷在三氟甲磺酸三甲基硅酯 (TMSOT0的催化下，生成一个氧翁离子过渡态，然后与硅烷保护的嘧啶类生物 碱偶合，生成含保护基的核苷类似物，总产率在70—85％之问。这些化合物经过 选择性脱去保护基，大部分可以分离得到单一构型化合物，然后再经过一次脱保 护反应，得到最终含Ⅳ_烷基羟胺的L．核苷类似物，两步反应的总产率在55．77％ 之间。 本文所得关键中间体及目标产物的结构均经核磁共振谱鉴定。 关键词：艾滋病，艾滋病病毒，核苷类似物，Michael加成，L．抗坏血酸，wi坩g 反应。 Abstract AIDS threatensallhuman itis tofind severely beings．Thereforeurgent potent anti—HWmedicines．SomeofD-nucleosidewere asanti-HIV analogs proved L-isomerswerealsofoundtobe medicines，while，their promising compounds．This thesis the and ofa seriesof reports design synthesis novel．N-alkyl— L,-nucleosidewhich40novel were analogs，in hydroxylamine—modified compounds viaa route obtained inabout4％overall synthetic