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P 糖蛋白抑制剂和底物的理论预测研究 中文摘要 中文摘要 ABC （ATP-binding cassette ）转运蛋白是一大类在众多器官中都有表达的跨膜 蛋白。ABC 转运蛋白能够阻止有毒物质进入细胞，从而达到保护细胞的作用。P 糖蛋白 （P-gp ）是ABC 转运蛋白家族最具有代表性的蛋白之一。P-gp 结构为同源 二聚体，每个单体由两束α螺旋和两个核苷酸结合区构成，分子量为170kD,由1280 个氨基酸残基组成。P-gp 与药物的结合口袋主要位于α 螺旋区。核苷酸结合区的 功能为与ATP 结合，为P-gp 与底物的结合与转运过程提供能量。研究表明，P-gp 能够转运化学性质和结构多样性的药物，引起多药耐药（MDR ）现象，导致癌症 治疗的失败，此外，P-gp 通过药物与药物相互作用，影响药物的吸收、分布、代 谢和排泄（ADME ）性质。因此，P-gp 抑制剂和底物的研究对于癌症治疗和药物 的ADME 性质具有重要的意义。 论文的研究工作主要分为两个部分。在第一部分中，我们首次报道了迄今最 大的P-gp 抑制剂数据库，该数据库包括已分类为P-gp 抑制剂和非抑制剂的 1273 分子。接下来，基于973 个分子组成的训练集，我们采用递归拆分方法建立了P-gp 抑制剂的预测模型，并用 300 个分子组成的测试集对模型进行了评估。最好的模 型可以准确预测测试集中83.5%的抑制剂和67.0% 的非抑制剂。最后，我们采用贝 叶斯方法建立了预测模型。贝叶斯模型的预测精度明显优于决策树模型：贝叶斯 模型对 973 个分子的训练集和 300 个分子的测试集的预测精度分别为 81.7%和 81.2% 。我们发现引入分子结构指纹参数能明显提高模型的预测精度。此外，采用 分子指纹建立的贝叶斯模型给出了一些对P-gp 抑制活性具有较大影响的分子结构 片断，分析这些结构片断对设计新的有效的P-gp 抑制剂具有重要的价值。 在第二部分中，我们收集和整理了包含822 个分子的P-gp 底物数据库，其中 包含422 个P-gp 底物分子和400 个P-gp 非底物分子。首先，我们研究了常用的8 种物理化学性质对P-gp 底物和非底物的分类能力。其次，综合第一部分的P-gp 抑 制剂数据，我们得到了1157 个分子构成的P-gp 抑制剂和底物的数据库，并系统地 研究了P-gp 抑制剂和底物疏水性、氢键能力和分子大小方面的差异，并且采用对 接方法研究了底物和抑制剂与P-gp 结合的能力。此外，我们用贝叶斯方法建立了 I 中文摘要 P 糖蛋白抑制剂和底物的理论预测研究 P-gp 底物预测的模型，最好的模型对200 个分子组成的测试集，预测精度均达到 83%。同时贝叶斯方法给出了一些对P-gp 底物活性影响较大的重要的片段，分析 这些片段对设计新的P-gp 底物有重要的意义。我们也讨论了一些分子被错误预测 的原因。 关键词：P 糖蛋白；贝叶斯分类；递归分割；多药耐药性；ABC 转运蛋白 作 者：陈 磊 指导教师：侯廷军 II Theoretical studies on the predictions of P-glycoprotein inhibitors and substrates Abstract Theoretical studies on the predictions of P-glycoprotein inhibitors and substrates Abstract ATP