郭宗儒上海药物所精品.pptVIP

药物设计：三个层面 药物的可开发性 药学性质的可开发性 药代动力学性质的可开发性 药效学的可开发性 可开发性的物理化学性质 分子量 10 μg/mL 分配系数 clog P 3.0 分布系数 log D 3.0 极性表面积： 90 ?2 氢键给体，氢键接受体 10 电荷:不多于两个 药学性质举例 钠-钙交换系统的调节剂—治疗心肌缺血 可开发性：药代动力学性质 可吸收性：大鼠口服生物利用度 F 10% t1/2：大鼠 0.5 h 血浆蛋白结合率 99% 分布容积：Vss 0.5L/kg 大鼠静注清除率 35 mL/min/kg 大鼠肝细胞清除率 14μL/min/106细胞 AstraZeneca: BMCL, 2003, 13:2625 举例：PTP1B抑制剂 同时优化药效/药代的策略 CCR5受体拮抗剂优化药效/药代 氨丁苯酞失于P450的诱导作用 抗癫痫药物ABP的研制 诱导P450活化 为控制发作，患者服药量增加 不适合于长期用药 新药创制是在多维空间中的分子操作 两种环氧合酶：COX-2和COX-1 环氧合酶1和2处于平衡状态 过分抑制作用的后果 理想的抗炎药物--适度抑制概念 佐证：非甾体抗炎药的选择性 对白细胞COX1/COX-2抑制IC80的比值 酮咯酸 ketorolac 0.0034 非诺洛芬 fenoprofen 1.0 氟比洛芬 flubiprofen 0.02 吡洛昔康 piroxicam 2.13 酮基布洛芬 ketoprofen 0.17 双氯芬酸 diclofenac 4.3 吲哚美辛 indomethacin 0.23 塞来昔布 celecoxib 9.1 萘普生 naproxen 0.33 美洛昔康 meloxicam 11.0 布洛芬 ibuprofen 0.38 依托度酸 etodolac 20 托美丁 tolmetin 0.38 罗非昔布 rofecoxib 20 有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制 对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件 根据Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563报导的数据计算而得 由研究向开发的过渡 对12个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当 在1个数量级内 的化合物进一步做体内筛选试验 由研究向开发的过渡 对5个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃28天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出2个候选物 COX-2抑制剂的开发研究 选出化合物909和910两个化合物作开发性研究 两个候选物的药代动力学 Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 h Bap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 h Bap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.h Bap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.h Bap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kg Bap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/min/kg Bap909 time for peak 40mg/kg p.o : 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug/ml Bap910 time for peak 40mg/kg p.o : 1 h Cmax male: 0.41 ug/ml; female:1.03 ug/ml Bap909 Vd: male: 1.69L/kg; bioavailability: male:36.9% female:56.2% female:1.83L/kg Bap910 Vd: male: 2.14L/kg; bioavailability: male:24.5% female: 41.3% female:2.60L/kg 候选药物909与COX1 左 和COX2 右 的结合作用 909与COX1和COX2结合能量变化 BAP909-COX1 BAP909-COX2 ΔE -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/mol ΔG - 2.303 R T lg Ki 选择性（计算值） 32.4倍 选择性（实测值） 6.1倍 必要和适度的选择性 909：C