定量序效模拟.pdf

中文摘要 摘 要 定量序效模拟(QSAM)是定量构效关系(QSAR)研究的一个新颖的分支学科，它 主要从生物分子一级序列出发定量研究结构与活性(性质)之间的内在联系，并给出 恰当的函数描述，从而达到对未知目标功能预测及指导结构修饰和改造等目的。 本文从QSAM方法学研究入手，分别在肽／蛋白质和核酸序列单元及整体结构表征 方法、配基一受体作用模式、虚拟疫苗库设计、疏水作用色谱保留行为模拟、蛋白 质高级结构预测理论等方面进行了试探性研究，取得了一定成果。这些工作主要 包括以下几个方面： ①从天然碱基的36种性质参数出发，通过主成分分析(PCA)技术处理得到了 一个显著的主成分得分，并将该得分作为单个碱基的信息描述子：VBPV。进而使 用VBPV对38个大肠杆菌假coli)启动子序列一级结构进行表征，并结合多元统计 方法将表征参数与转录启动强度(PS)成功地建立了定量序列．活性模型(QSAM)，该 模型拟合复相关系数，与交叉检验复相关系数印分别为O．9712和0．9515。在此基 础上对靶标序列进行了定点改造，得到了5条具有潜在启动活性的新型E．coli启动 子序列，该结果有待进一步实验验证。 t ②使用天然氨基酸149个疏水性质经主成分分析得到了一种新氨基酸描述子： 模型拟合及交叉检验复相关系数分别为，2=o．813和矿=o．725。研究表明疏水作用 用发生最显著的部位。 ③将有机化合物中常见的原子按元素周期表的族和杂化状态进行分类，通过 计算药物分子内部不同类型原子之间的三类非键相互作用(静电、立体和疏水)得到 一种新的旋转平移不变性3D分子结构表征方法方法：三维原子场全息作用矢量 优于多数文献报道。采用D．optimal技术将两组样本平分为内部训练集和外部测试 集两部分，在此基础上对3D．HoVAIF进行严格的统计检验，并将其与两类典型的 建模型对400个理论上可能存在的二肽分子的ACE抑制活性和苦味阀值进行预 测，通过相关性分析发现二肽类物质的ACE抑制活性与苦味强度呈现出显著的正 重庆大学硕十学伊论文 相关关系，因此难以找到同时具备优良药效(ACE抑制活性较高)且口感舒适(苫味 较低)的二肽化合物，可认为采用二：肽作为降血压类功能食品的有效成分并不理想。 分子直接接触残基类型以及配基与受体之间的数种非键效应计算公式，进而构建 与活性之间的关系，所得GA—PLS模型与文献报道及分子图形学显示情况符合良 好。研究发现疏水作用和氢键在抗原识别及呈递过程中扮演着重要的角色，并且 这两类非键效应在抗原肽锚定残基处表现较为突出。 ⑤给出了基于二定量序效模型的计算机辅助虚拟疫苗库没计方案，并以此为基 流程如下：11从天然氨基酸516种理化性质经主成分分析(PCA)得到了一种新的氨 用遗传算法(GA)优化CTL表位种群；4)统计优秀种群中20种氨基酸分别在抗原肽 序列上不同位置的出现频率f．5)保留fF(F为随机平均出现概率，对于任意氨基 酸为1／20)的氨基酸作为该位置的有利残基类型参与虚拟组合库的构建。 ⑥将蛋白质与疏水作用色谱(HIC)固定相相互作用分为直接{#键／构象作用和 蛋白质表面疏水效应两个热力学过程，从而定量给出了处于浓盐折盐水溶液中HIC 保留时间与配基／蛋白质结合自由能之间的二元线性关系。在此基础上通过IcM柔 性分子对接策略及遗传算法(对27个已知晶体结构的蛋白质与疏水配基的jr能结 合方式进行模拟和分析，所得结果与实验观测情况符合良好。研究表明蛋白质局 部疏水效应以及配基与蛋白质的非键／构象作用皆对HIC色谱保留行为影响显著， 且作用区域多集中于蛋白质表面突出部位。 ⑦采用SP—score对蛋白质一级序列进行矢量化描述，并以此定义基于向量形 式的自相关函数以及引入Mercer核技术将该函数运算空间进行非线性变换，最终 构造了一种新的蛋白质序列表征方法：核序列自相关函数(KSACF)。采用该函数对 632个已知晶体结构的非同源蛋白分类研究结果表明：KSACF能够恰当提取蛋白 质一级序列特征以及氨基酸残基之间隐含的内在联系，从而对不同蛋白质结构类 进行准确模拟和预测。 关键词：定量序效模拟，定量构效关系，VBPV表征子，氨基酸广义疏水标度，三 维原子场全息作用矢量，虚拟疫苗库，