多肽AP25与多西他赛联合用药对人乳腺癌裸鼠移植瘤的抑制活性研究.pdfVIP

中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2015Sep；31(9)：1233～8 ·1233 · 网络 出版 时间 ：2015—8—1014：37 网络 出版地址 ：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R1437．011．html 多肽 AP25与多西他赛联合用药对 人乳腺癌裸鼠移植瘤的抑制活性研究 王佳艺，何俊劲 ，郝静超，程吴冉，徐寒梅 (中国药科大学，多肽药物创制工程研究中心，江苏 南京 210009) doi：10．3969／j．issn．1001—1978．2015．09．011 AP25是我们课题组 自主设计合成的由25个氨 文献标志码：A 文章编号：1001—1978(2015)09—1233—06 基酸组成的抗肿瘤多肽，其中含有两对二硫键，其序 中国图书分类号：R-332；R737．905；R979．1；R977．6 列获得 国家发 明专利授权 (专利号：ZL2005100 摘要：目的 检测多肽AP25与多西他赛联合使用治疗实验 40378．5)，具有开发为一类抗肿瘤新药的前景。体 性乳腺癌的活性是否优于单用两种药物的活性 ，为临床合理 外对 15种肿瘤细胞株的M1Tr试验显示，它可以有 用药提供依据。方法 建立人乳腺癌 MDA—MB-231裸鼠移 效抑制 MGC一803、HeLa、HCT116、U87和 MDA-MB- 植瘤模型，以多西他赛 (10mg· )和多西他赛 (5mg· 231等肿瘤细胞的增殖，还可以有效抑制 内皮细胞 kg )为阳性对照，观察AP25单用及与多西他赛联合应用 的迁移，其 Ic5o为7．3 m01．L～；体内对2种人的 对肿瘤生长的抑制作用 ，用金氏公式计算 Q值 ，评价联合用 药的作用效果。结果 动物实验表明，AP25与多西他赛联 肿瘤细胞药效学实验发现，它可以有效抑制人的乳 合使用抑瘤率 明显提高，AP25(2Omg·kg )与多西他赛 腺癌、结肠癌生长，抑制效果相当于化学药物多西他 (10mg·kg )联合使用具有较明显的抑制MDA．MB一231肿 赛；我们还对 AP25的大鼠及食蟹猴的药代动力学 瘤生长的作用 ，0．85Q=0．991．15，联合作用为相加 ； 进行了研究，获得了其体内代谢特征数据，包括血浆 AP25(20mg·kg )与多西他赛(5mg·kg )联合使用具 半衰期、组织分布及排泄的数据；急性毒性试验发 有明显抑制 MDA-MB-231肿瘤生长 的作用，Q=1．18 现，SD大鼠经静脉单次给予多肽AP25的最低致死 1．15，联合作用为协同。结论 多肽AP25与多西他赛联合 剂量 (MLD)为200mg ·kg～；机制研究显示，AP25 用药明显抑制肿瘤生长，两种药物联合使用可以降低多西他 与血管内皮细胞表面的整合素ctv133及其协同受体 赛的给药剂量，从而降低毒副作用。 硫酸肝素糖蛋白(glypican-1)相互作用，并被募集至 细胞表面的脂筏区域，通过一系列信号转导作用下 关键词：AP25多西他赛 ；抗肿瘤多肽；乳腺癌；金氏公式 ； 调Src激酶的活性，引起 RhoGTP转化为 RhoGDP， 协同作用；联合给药 降低 RhoA和 Racl蛋 白的活性，从而引起 actin张 力纤维和黏着斑复合物的解聚，最终抑制