再论内皮细胞改变在肾脏纤维化进展中的作用.pdfVIP

·742 · 中国中西医结合肾病杂志20１4年８月第１5卷第８期 ＣＪIＴＷＮ，Ａｕgｕｓｔ20１4，Vｏｌ．１5，Ｎｏ．８ 再论内皮细胞改变在肾脏纤维化进展中的作用* ① ① △ 金 是 倪兆慧 “内皮功能障碍”是指各种以内皮功能巨大改变，细胞表型 鼠模型上夹闭肾动脉后放开，即可在缺血后肾脏中观察到因 从静止状态转变到激活状态为特征的综合征。目前尚无“内皮 “无灌流”效应导致的急性内皮功能障碍。在这种情况下，内皮 功能障碍”的明确定义，并且这种异常状态实际上包含一系列 细胞被激活，诱导白细胞黏附，造成血流阻力，减少局部血流量。 血管舒缩反应、抗血栓形成、血管通透性、白细胞募集、内皮细 肾小管周围毛细血管网是肾小球的重要供氧结构。因此， 胞增殖等功能失调。临床中可通过无创性试验发现内皮细胞 毛细血管的功能改变，不管是血流量减少或是血管密度降低， 功能障碍，如乙酰胆碱等药物或远端小管一过性缺血后继发血 都可能成为肾脏疾病进展的决定性因素。人肾活检标本的实 管扩张等因素均会影响血管舒缩反应［１］。大量研究关注于探索 验已发现微血管密度下降与肾衰竭进展的相关性，同时实验模 有关内皮功能障碍的循环标志物，其中包括内皮素１（ＥＴ-１），一 型证实毛细血管内皮细胞在ＣKD进展过程中的致病性主要是 氧化氮代谢产物（亚硝酸盐、硝酸盐），纤溶及抗凝活性标志物 通过肾小管间质慢性缺氧来发生的。在ＣKD患者的肾活检标 （纤溶酶原激活因子抑制因子 本中， ［9］ １、可溶性血栓调节蛋白），以及 Ｃｈｏｉ等 发现了肾小管周围毛细血管的形态变化与肾小 可溶性内皮黏附分子（可溶性Ｅ-选择素（ｓ-Ｅ-ｓ ｌ cｔｉｎ）、可 管间质损害程度高度相关。在人尸体肾移植时取标本进行组 溶性细胞间黏附分子（ｓ-IＣＡＭ）、可溶性血管细胞间黏附分子 织形态学评估，发现持续的肾脏损害与Vｏｎ Ｗｉｌｌ brａｎd 因子在 ［2］ ［１0］ （ｓ-VＣＡＭ）） 。近来提出将循环内皮细胞、内皮细胞微粒和 肾小管毛细血管（而非肾动脉或小动脉）的染色减少有关 。 内皮祖细胞作为内皮细胞功能障碍的替代标志物［3］。 在肾脏微血管病变模型中补充血管内皮生长因子（VＥGF）可增 既往研究表明内皮功能障碍已成为慢性肾脏病（ＣKD）的 加微血管密度，延缓肾脏纤维化进展［１１］。综合各项研究结果， 重要中间因子之一。随着肾小球滤过率的降低，肾脏微血管逐 肾小管周围毛细血管内皮改变可直接对肾功能造成短期及远 渐暴露于可导致内皮功能严重改变的各种致病因素下，如活性 期的致病性影响。 氧（RＯS），非对称性二甲基精氨酸（ＡDＭＡ），同型半胱氨酸或 叶间动脉和入球动脉是肾脏自身调节血流量的主要部位。 其末端糖基化产物。ＡDＭＡ 是一种内源性一氧化氮合酶 内皮细胞调节这些阻力血管的舒缩主要是通过一氧化氮（ＮＯ） （ＮＯS）抑制剂，在ＣKD患者体内水平升高，介导了内皮功能障 与内皮源性超极化因子，内皮细胞改变有可能导致肾小球血流 碍、氧化应激及纤维增生［4］。氧化应激在细胞炎症反应中起重 动力紊乱，导致肾脏缺血。随着年龄的增长，头部浅褐色高血 要作用，也是内皮功能障碍的病理生理过程的中心环节。内皮 压（FＨＨ）大鼠会出现肾脏血流自身调节缺陷，并进展为肾衰 细胞中，非配对的 ＮＯS可以生成RＯS，从而导致过氧化物的生 竭。 ［１2］ Ｏcｈｏdｎｉcｋｙ等 发现在这一先天性自发性肾脏病模型中 ［5］ 成以及细胞表型改变 。 存在内皮依赖性血管扩张，且肾动脉的内皮功能障碍出现早于 虽然对于ＣKD相关系统性血管内皮疾病的认识极大地吸 肾脏损伤。尽管对这些实验结果的解释可能不仅限于肾小管 引了基础研究的关注，较少研究