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灯盏乙素聚乙二醇前药的合成 【摘要】目的 合成黄酮类化合物灯盏乙素聚乙二醇前药。方法 以聚乙二醇6000为原料,与琥珀酸酐反应后再与N-羟基琥珀酰亚胺缩合得到活泼酯,最后与灯盏乙素反应得到目标化合物。结果 用红外光谱对其结构进行了表征，与预期结果相一致。结论 高分子前药水溶性大大提高,为延长药物体内半衰期及提高生物利用度提供了可能。 【关键词】灯盏乙素 聚乙二醇 水溶性研究 灯盏花素是从灯盏花经醇提后的一类总黄酮,其主要包括灯盏乙素和灯盏甲素,灯盏乙素是其主要活性成分，结构见图1。黄芩素苷(scutellarin,又名灯盏乙素、野黄芩苷)临床主要用于治疗脑血栓形成及脑栓死等所致完全性及不完全性瘫痪。同时对冠心病、高黏滞血症、白斑癌变等疾病也有一定疗效[1－4]。但是灯盏乙素水溶性差,水中溶解度仅为0.16mg·mL-1[5],脂溶性差, Beagle犬口服绝对生物利用度仅(0.40±0.19)%[6],而家犬静注消除半衰期短,为(52±29)min[7],其理化性质和体内行为限制了其临床应用。人体消化道对灯盏乙素等黄酮类化合物吸收差的问题通过制剂手段均难以奏效或仅略微改善。据报道,目前国外提高溶解度的首选方法是对化合物进行化学修饰,而制剂技术是最后的选择[8],因此我们通过尝试对灯盏乙素进行聚乙二醇化的化学结构修饰,希望利用接入大分子的水溶性聚乙二醇改善其理化性质,提高其口服吸收。 　 图1 1 目标化合物的设计 利用灯盏乙素上面活泼的羟基与聚乙二醇6000相连，制得聚乙二醇修饰的灯盏乙素，并且简单比较目标化合物和灯盏乙素的水溶性。 2 目标化合物的合成路线 3 实验部分 3.1主要仪器及试剂 灯盏乙素(95%)购自云南玉溪万方药业;PEG-6000;丁二酸酐、二环己基碳二亚胺(DCC)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)均购于国药集团化学试剂有限公司，其余试剂均为分析纯；显微熔点仪、层析柱、柱层析硅胶；IR (岛津FT-IR-8400S) 3.2 实验步骤[9] 3.2.1 聚乙二醇6000琥珀酸(PEG-DA)的合成 30.0g(0.005mol)聚乙二醇(PEG6000)溶于100ml甲苯,共沸除水,蒸出60～70ml甲苯后自然降温至室温,加入100ml氯仿、2.5g(0.025mol)丁二酸酐、1ml吡啶,于60℃左右回流反应48h,反应产物减压蒸发至干,残余物溶于50ml饱和NaHCO3水溶液,过滤,滤液用浓盐酸酸化,氯仿萃取(3×5ml),合并的氯仿液用水洗涤(3×25ml),无水Na2SO4干燥,除去干燥剂后将滤液浓缩,加入大量乙醚沉淀出产物,过滤得白色固体,即中间体聚乙二醇-二酸(PEG-DA),真空干燥至恒量。产物质量27.5 g,产率88.7%,熔点54.0-55.5℃。 3.2.2 聚乙二醇6000琥珀酸活泼酯(PEG-NHS)的合成 把15.5 g(0.0025mol)PEG-DA溶于50ml二氯甲烷,降温至0～5℃,加入1.04g(0.005mol)二环己基碳二亚胺(DCC)和0.602g(0.005mol)N-羟基丁二酰亚胺(NHS)溶于50mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液,自然升温至室温,反应24h,反应产物过滤,滤液蒸去二氯甲烷,减压除去DMF,残余物加20ml二氯甲烷溶解,再过滤,滤液倾入过量的干燥乙醚中沉淀出产物,滤出产品,真空干燥,所得白色固体即聚乙二醇-二酸-活化酯(PEG-DA-NHS).产物质量14.9g,产率93.2%,熔点52.5- 54.0℃。 3.2.3 目标化合物的合成 称取干燥的灯盏乙素（3.3g, 7.2mmol）, 和DMAP(0.3 g,2.4mmol)溶于10mL干燥DMF中,投入50mL茄形瓶中。另称取PEG-NHS(12.0g,2mmol)溶解在15mL干燥DMF中,滴加入反应液,30min滴完,升温至50℃,搅拌下反应24h。反应完毕减压蒸去溶剂,残余物倾入30mL水中,过滤,滤液用氯仿10 mL萃取3次,合并氯仿层,分别用1 mol·L-1盐酸、水各洗2次。无水Na2SO4干燥过夜。蒸去氯仿,异丙醇重结晶,得粗品淡黄色粉末,经硅胶柱层析分离（洗脱剂：二氯甲烷：甲醇8：1）得到浅黄色固体2.2g,产