最新第六章化学毒物的一般毒性作用.ppt

Toxicology 第六章　化学毒物的 一般毒性作用 本章学习要求 第六章 化学毒物的一般毒性作用（3学时） 【掌握】 1．急性毒性试验、急性毒性和急性毒性试验的目的、急性毒性试验方法、毒性分级； 2．亚慢性和慢性毒性试验的概念和目的、蓄积毒性、化学物质的蓄积作用。 【了解】 半数致死剂量的计算。 外源性化学物在一定的剂量、一定的接触时间和一定的接触方式下对实验动物产生的综合毒效应称为化学毒物的一般毒性（general toxicity）， 又称基础毒性（basic toxicity） 一般毒性作用（genera toxic effect）。 第一节 急性毒性作用及其评价 一、基本概念 急性毒性（acute toxicity）是指机体（人或实验动物）一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期（最长到14天）内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。 急性毒性概念中有几个要注意的问题: 1.急性接触的次数 : 2.中毒效应出现的时间 : 3.中毒效应的强度: 二、急性毒性试验目的 急性毒性试验(acute toxicity tests)目的： 1.测试和求出毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，通常以LD50(半数致死剂量)为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。 2.通过观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应(效应)关系和对人体产生损害的危险性。 3.为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试 验提供接触剂量和观察指标选择的依据。 4.为毒理学机制研究提供线索。 5.研究化学毒物急性中毒的预防和急救治疗措施。 急性毒性试验提供化学毒物短期接触所致毒效应的信息，所得结果除主要用于估计化学毒物对人类的潜在危险性程度外，还可作为化学毒物分级（classifying）和标签(labeing)管理的基础。 三、急性毒性试验设计 对于和人类生活密切接触的化学物如新的食品、 药品、农药、化妆品、工业毒物等毒理学安全 性评价，通常是必做的试验，是评估毒性大小 的第一步工作。 总体原则和要点:包括实验动物、染毒途径、 染毒剂量、观察周期、观察指标的选择、计算 方法和评价等。 (一)实验动物的选择和要求 急性毒性试验选择动物的主要原则：尽量选择急性毒性反应与人近似的动物；易于饲养管理、试验操作方便的动物；繁殖生育力较强，数量较大能够保障供应；价格较低，易于获得的动物。 寿命相对较短。 实验动物的选择： 种属和品系、年龄(体重)、性别、数量等。 1．实验动物的种属和品系 ：一般首先选择哺乳动物，其中又以大小鼠为最常用。尤其是大鼠。 （法规性毒理学评价工作中，必须按照其规范要求进行 ） 2．实验动物的年龄和体重 ： 刚成年的动物，且为健康末曾交配和受孕的动物。 大鼠 180～240 g 小鼠 18～25 g 家兔 2～2.5 k g 豚鼠 200～250 g Beagle犬 4～6 kg 杂种犬 8～15 kg 3.实验动物的性别：通常要求为雌雄各半。 4.实验动物分组与数量 ：急性毒性试验所用动物的数量根据组数和每组数量来决定。分组必须遵循随机化原则。 5.实验动物的预检 ：大鼠、小鼠、啄鼠、兔的检疫期为1周，犬、猴等适当地延长至2～3周。 设定检疫期有两个主要目的: 一、让实验动物适应环境，减少环境和生理条件变化可能对试验结果的影响; 二、筛检健康等不符合试验要求的动物。 出现临床异常者应予放弃 检疫期内雌雄必须注意分笼饲养，防止交配和受孕。 6．实验动物的给药前禁食处理 ：采用经口途径染毒，实验动物胃肠道内食物存留量对化学毒物的毒性可产生较明显的干扰，因此在试验给药前应作禁食处理。 禁食处理方法： 小动物（小鼠和大鼠）：要求染毒前应隔夜禁食，一般在前一天傍晚下班时或晚间将饲料撤掉。 大动物（狗）：染毒前不喂食即可。 禁食期间均正常给予饮水。染毒2h后提供饲料。经口多次染毒，可不禁食。 (二)受试物及处理 受试物： 受试物的化学结构、纯度、杂质成分、理化性 质特别是挥发性、溶解性等均需了解，检索与受试 物化学结构和理化性质相似的化学物的毒性资料。 计算试验所需受试物的总量，一次备齐全部实 验的用量。以同一批号为宜。受试物成分和配方应 稳定不变。异构体混合物，其异构体比例必须固 定。 受试物配