脂质沉积性肌病acot2和pparα的表达及意义.pdfVIP

-●．；j， 目 录 中文摘要………………………………………………………………1 英文摘要………………………………………………………………4 研究论文 脂质沉积性肌病中ACOT2和PPARQ的表达及意义 前言 ……………………·……··…·······”fj····…”．．“”……·7”……“”…………”一…“””””一””““…”““””“…， 日【J吾 材料与方法 ……………………………………………………8 结果 ··…·…····…·················……···：····…··…·····…······11 附表………………………………………………………………12 附图………………………………………………………………13 讨论···…·········……………·······…·······…·········…·······15 结论 …………·……···……··-··…···········………·…·········17 参考文献………………………………………………………18 综述 脂肪酸代谢障碍和脂质沉积性肌病………………………2l 致谢····……····……·····…………··……………··……····…····…··34 个人简历………………………………………………………………35 中文摘要 脂质沉积性肌病中ACOT2和PPARQ的表达及意义 摘 要 脂质沉积性肌病(1ipidstorage 肪酸代谢障碍(LCFA)引起甘油三酯在肌肉组织异常沉积的代谢性肌病。 多为常染色体隐性遗传。LSM临床表现多种多样，主要表现为渐进性肌无 力及反复发作的横纹肌溶解症。肌无力以近端为主。不同基因变异导致脂 肪代谢的不同环节受累，而出现器官脂肪沉积。目前LSM中LCFA主要包 括以下两种：外源性脂肪酸(FA)向线粒体内转运及p氧化障碍(如原发 性肉碱缺乏、脂酰肉碱转移酶缺乏、肉碱．脂酰肉碱转位酶缺乏等)和胞 浆内生性甘油三酯的分解障碍(中性脂质沉积病、肌病型脂质沉积病等)。 LSM分型诊断仍有赖于复杂的生化检测和基因突变检测，不易常规临床应 用。其确诊必须依赖肌肉活检。 过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome 其代谢产物为PP触沁的内源性配体，贝特类调脂药作为PPAR0【的合成配 体，贝特类调脂药被广泛用于高脂血症的治疗。PPARQ主要调节过氧化物 酶体、线粒体等细胞器的p氧化途径中的一些酶类，如：乙酰辅酶A氧化 酶、脂酰辅酶A合酶、酮乙酰辅酶A硫解酶、肉碱棕榈酰基转移酶等。 PP—6№已经作为一种重要的核受体广泛参与机体脂类代谢、炎症、心肌病、 肝脂肪样变及肝癌的形成。 脂酰辅酶A硫脂酶．2(acyl．CoA A水解酶，曾命名为线粒体硫脂酶．1(mitochondrial ACOT家族广泛分布于具有高脂肪酸氧化能力的组织中，如肝脏，心脏、 分布在线粒体中，它可以水解线粒体内长链脂酰辅酶A分子(LCFA．CoA)， 生成对应的脂肪酸阴离子(LCFA)和游离辅酶A(CoA)。 2006年L锄arK．提出脂肪酸线粒体内生成和转运系统的假说。该系统 由ACOT2和解偶联蛋白3(uncoupling 中文摘要 定位于线粒体内膜上的UCP3转运出线粒体，游离CoA可自由穿出线粒体， 继续参与线粒体外的LCFA转运进线粒体。这一系统被认为是促进了p．氧 化。国外一些试验结果也在不断验证上述假说。另外实验证实：PP—6m 既可以调控ACOT2的表达，又可以调控UCP3的表达，国外围绕上述三者 的关系，进行了大量的实验研究。 LSM属于基因突变的常染色体隐性遗传病，故近年关于该病的报道主 要关注在基因分型和病理诊断上，LSM中LCFA代谢障碍已为人熟知，而 分为外源性FA转运及B氧化障碍和内生性甘油三酯分解障碍。本实验中， 我们提出一种新的LSM分型依据，即通过检测LCFA线粒体内生成及转运 转运减少一型还是转运增多一型。上述线粒体内LCFA生成和转运系统 的情况。 目的：本实验用LSM作为研究对象，检测脂质沉积性肌病中ACOT2 线粒体内生成及转运系统是否受损