以微管为靶点的并呋喃类木脂素衍生物抗肿瘤细胞增殖活性及作用机理研究.pdf

y ◇中山大学 以微管为靶点的苯并呋喃类本脂索衍生物抗肿瘤细胞增殖活性及作用机堙研究 以微管为靶点的苯并呋喃类木脂素衍生物抗肿瘤细胞 增殖活性及作用机理研究 专 业：肿瘤学 博士研究生：杨华 导 师：冼励坚研究员 摘 要 |研究背景与目的l 恶性肿瘤是当前危害人类健康的主要疾病之一。目前治疗肿瘤的方法主要 有手术、放射、药物和免疫疗法。化学药物治疗是肿瘤治疗中发展最快的一个 领域，在肿瘤的治疗中发挥着越来越大的作』日。然而，化疗药物的毒副反应及 肿瘤细胞对药物的抗药性严重影响了化学治疗的效果。因此，寻找高效低毒的 新型抗癌药物是当务之急。 在长期的抗癌药物筛选实践中人们发现，从植物中开发新的抗肿瘤药物具 有极大的潜力。近几十年来，研究者们发现了多种重要的抗肿瘤天然产物，如 氏春碱、长春新碱、紫杉醇、鬼臼毒素及其衍生物等。目前临床上用于治疗肿 瘤的植物药己筛选出二十余种，分别为生物碱类(如长春碱类、三尖杉酯碱类、 喜树碱类等)、木腊素类(如鬼臼毒索半合成衍生物)、柄型大环化合物(如美 登木素)、二萜类化合物(如紫杉醇、雷公藤内酯及冬凌草甲素等)。从作用机 制来看，这些植物药分别作用于微管系统，如氏春碱类及紫杉醇；或作用于拓 扑异构酶，如喜树碱类及鬼臼毒素衍生物；有的则通过影响核糖体功能阻止蛋 白质合成，如三尖杉酯碱类。 在上述各类抗肿瘤植物药中，木脂素类化合物以其显著的生物活性引起了 鱼兰生!!!奎兰 坠燮篁塑塑皇塑苎茎堕堕鲞查!!鲞堑兰塑垫堕堡塑墼望堕堡塾墨堡旦塑堡堑塞 广泛关注。木脂素是一类由苯丙索双分子氧化聚合而成的天然产物，广泛存在 子多种高等植物的根、茎、叶、种子和果实中。木脂素的生物活性广泛而显著， 主要包括：抗肿瘤作用、肝脏保护和抗氧化作用、抗微生物作用、抗炎及免疫 调节作用、血小板活化因子(PAF)拮抗活性以及PKC抑制活性、抗焦虑作用 等。在各种类型的木脂素中，苯并呋喃类木脂素占据着重要地位，这类木脂素 均含有苯并呋喃结构骨架，具有多种生理活性，如抗增殖、抗血管生成、抗血 栓、抗氧化以及心血管方面的活性。大量的研究发现，许多天然或合成的苯并 呋喃类木脂素都具有显著的抗肿瘤活性，且抗肿瘤活性与干扰细胞内微管蛋白 的聚合与解聚活性有关。 配、聚合而成的长管状细胞器结构，能与其它蛋白共同组装成纤毛、鞭毛、轴 突、神经管、基粒、中心粒、纺锤体等结构，参与细胞骨架的构成、细胞形态 的维持、细胞收缩、伪足运动、细胞内物质运输以及细胞分裂等。在GTP、M92+ 及微管相关蛋白(MAP)等存在时，微管依赖于微管蛋白二聚体对其不停地结 合与分离而处于一种装配与去装配的动态平衡中，即聚合-解聚的动态平衡。在 有丝分裂过程中，当细胞由分裂间期进入有丝分裂前期后，细胞质中的微管迅 速解聚并重组为纺锤体，纺锤体微管附着于染色单体的着丝粒，参与染色单体 的分离。分裂进入末期后，纺锤体又解聚装配成微管。由此可见，为行使正常 的微管功能，微管处于动态的装配和解聚状态是非常重要的。 徽管与纺锤体之问的互变是细胞分裂的重要环节。抗微管化合物均能干扰 这一环节，影响微管的正常功能，引起有丝分裂阻滞，并通过一系列的信号传 导诱导细胞凋亡。与正常细胞相比较，分裂增殖旺盛的肿瘤细胞对这种干扰作 用更加敏感。因此，作用于微管，干扰细胞有丝分裂的化合物，都有可能开发 成为抗肿瘤药物。能够干扰微管功能的苯并呋喃类木脂素因而具有良好的开发 前景，值得深入研究。中山大学化学化『=学院综合分析了大量天然苯势呋喃木 脂素的结构与活性，在此基础上设计合成了一系列带有不同取代基的2一芳基苯 Ⅱ 司中山大学 以微管为靶点的苯并呋喃类木脂素衍生物抗肿瘤细胞增殖活性及作用机理研究 并呋哺类木脂索，拟对其抗肿瘤活性及构效关系进行研究，期望筛选出具有良 好活性的化合物。本研究共筛选了14个苯并呋喃化合物，发现化合物ERJT-12 具有明显的体外抗增殖作用及