瑞美替昂的全合成.pfg.pdfVIP

坝J。学位论义 舢|l||『硎Ⅲ|l}}l|ll||舢m㈣0㈣ 摘 要 Y2083791 随着人们生活压力的增大，失眠等睡眠问题已成为世界各国普遍存在的严重 的公共健康问题。用于治疗失眠症的药物虽然很多，但作为一种精神类药物，市 场上目前销售的各种治疗失眠症的药物都有成瘾性，部分药品的副作用非常强， 所以各国都将治疗失眠症的药物列为管制药的行列，严格控制此类药品的滥用。 所以研制低毒、高效、无药物成瘾性的新药成为制药行业的研究热点。新药瑞美 补}-Iji2()05年7月由美国FDA批准上市，它是目前第一种也是唯一一种不会导 敛忠并J拖7L药物依赖性的处方类安眠药，必将对安眠药市场产生长远的影响。 本论文存对瑞美替昂的研究进展进行全面综述的基础上，设计了以2，3一二 溴化、水解、环合、拆分、缩合等多步反应制备瑞美替昂的方法。 反应得到2，3一二氢苯并呋喃一5一甲醛(3)，以2，3一二氢苯并呋喃计摩尔收率93．1 下制得3一(2，3一二氢苯并呋喃一5一基)一2一丙烯酸乙酯(4)，以3计摩尔收率85．2 ％。再在常温常压下以钯炭为催化剂加氢还原得到3一(2，3一二氢苯并呋喃一5一 琏)一2一丙酸乙酯(5)，以4计摩尔收率94．1％。化合物5在碘催化下一步溴化得 到3一(6，7一二溴一2，3一二氢苯并呋哺一5一基)丙酸乙酯(6)，以5计摩尔收率89．O ％。然后通过40％氢氧化钠水解得到3一(6，7一二溴一2，3一二氢苯并呋哺一5～基)一2一 丙酸(7)，以6计摩尔收率85．O％。 3一(6，7一二溴一2，3一二氢苯并呋喃一5一基)一2一丙酸与氯化亚砜75℃反应40min 后，在无水三氯化铝的催化下反应3h得到4，5一二溴一l，2，6，7一四氢一8肛茚并 [5，4～6]呋喃一8一酮(8)，以7计摩尔收率88．O％。再在5％钯炭催化下加氢，脱 62．5％。 (E)一(1，2，6，7一四氢一8肛茚并[5，4一胡呋喃一8一亚基)乙腈通过雷尼镍和钯炭 摘 要 的两步加氢还原得到(±)一2一(1，2，6，7一四氢一2胪茚并[5，4～明呋喃一8一基)乙胺 [(±)一2]，摩尔收率78．6％。再利用～水合L一(一)一二苯甲酰酒石酸为拆分试剂 哺一8一基)乙胺，拆分收率32．0％。 j人J酰胺(1)，即最终产品瑞美替昂，ee值达到95％，l1步反应总收率为5．3％。 所有中I日J体结构经1H．NMR、MS和元素分析确认。目标产物结构经MS、 IR、1H．NMR、乃C．NMR、元素分析等确认为瑞美替昂。 本方法原料易得，操作简单，尤其以碘做催化剂，催化双溴代得到化合物 3一(6，7一二溴一2，3一二氢苯并呋喃一5一基)丙酸乙酯，收率由文献报道的51．4％提高 到89．0％。利用一水合L一(一)一二苯甲酰酒石酸(DBTA)为拆分试剂，拆分得到关 未见相关报道。其他各步也改进了工艺，使得所有反应相比于文献无需柱层析分 离，操作简便，收率提高，更加适合规模化生产。 关键词：失眠；瑞美替昂；全合成；手性拆分 ABSTRACT Wjth in increasingpressure andother daily“fe，insomnia have sleepproblems became and serious health widespread pubJic inthe there probiemsworld．Although are for manydrugstreatmentof insomnia，as