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关于骨桥蛋白与肝炎的研究进展
摘要:骨桥蛋白是Senger 于1979年首次发现的一种磷酸化糖蛋白,由多种组织细胞合成与分泌,广泛的分布于多种组织和细胞,参与多种生理和病理过程。肝炎是全球范围内的严重公共卫生问题,近年的研究发现骨桥蛋白与肝炎的发病关系密切,可通过多种细胞免疫途径介导肝炎的发生,本文对骨桥蛋白与肝炎关系的相关研究作一综述。关键词: 骨桥蛋白 ;肝炎 ;发病机制 ;细胞免疫 ;综述
1 骨桥蛋白与肝炎的关系
骨桥蛋白与肝炎的关系的研究主要来自中毒性肝炎、丙型肝炎、自身免役性肝炎、酒精性肝炎,乙型肝炎的研究较少。骨桥蛋白在肝炎发病过程中的作用,大部分研究提示是促进肝炎的发生和加重。早期就是在四氯化碳引起的急性肝炎模型中发现骨桥蛋白表达增高。Apte 等[1]研究发现酒精性肝炎的小鼠血浆及肝组织骨桥蛋白水平增高。Sahai A等[2]对非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型(通过喂养缺乏甲硫氨酸和胆碱的饮食)的骨桥蛋白测定,发现该小鼠骨桥蛋白蛋白水平和mRNA水平均增高。Mochida[3]等对176例慢性丙型肝炎患者的临床研究发现:骨桥蛋白增强子序列-433位基因多态性与患者血清中ALT水平有关,可能是反映慢性丙型肝炎炎症活动的一个有用指标。Matsui A[4]对暴发型肝炎患者的骨桥蛋白水平明显高于急、慢性肝炎及健康人,II期肝性脑病及病程10天内出现典型肝坏死者,骨桥蛋白水平升高更明显。Arai M等[5]对暴发性肝衰竭和自限性肝炎患者血浆骨桥蛋白水平测定,发现前者明显高于后者。这些均提示在炎症性肝病中骨桥蛋白表达增高,且与炎症的严重程度有关。
但也有相反的结果,Koh HS[6]等在对血清淀粉样P组分控制表达骨桥蛋白的转基因小鼠研究发现,这些小鼠在12周时单核细胞浸润,随着年龄增长更广泛,这些浸润是原发的细胞毒细胞,表达CD8和HLA-DR为特征。四氯化碳处理该小鼠,坏死程度和细胞浸润均较野生鼠小,因此推测过度表达骨桥蛋白可能是一保护角色。
2 骨桥蛋白致肝炎的发病机制
细胞介导的免疫损伤是炎症性肝病的主要机制。微生物进入血循环后大部被巨噬细胞清除,少部分激活巨噬细胞产生炎症反应致炎症细胞如中性粒细胞、单核细胞、T细胞、B细胞、NK细胞浸润到肝,最终致肝损害。骨桥蛋白通过细胞免疫介导肝炎的机制主要有以下几个方面。
2. 1 Th1和Th2免疫平衡失调 Mimura S等[7]对唯一过度表达骨桥蛋白的转基因小鼠的研究中,给予Con-A处理转基因小鼠和野生小鼠,转基因小鼠骨桥蛋白的增高幅度较野生鼠明显升高,得出结论为骨桥蛋白启动Th1反应,Th1/Th2平衡紊乱,Th1占优势,从而导致大片肝坏死。骨桥蛋白如何启动Th1反应在之前的研究已经有报道,骨桥蛋白通过氨基端与整合素受体结合使IL-12升高,通过磷酸化与CD44结合使IL-10下降,从而启动Th1反应[8]。
2. 2 骨桥蛋白促进NKT细胞活化,活化的NKT细胞触发中性粒细胞聚集[9] 用Con-A处理野生小鼠和骨桥蛋白缺乏小鼠,骨桥蛋白表达缺乏的小鼠的肝损害明显低于野生小鼠,血浆转氨酶水平和高生存率可反映该区别。具体机制是Con-A注射于小鼠后,肝内固有的NKT细胞分泌骨桥蛋白,骨桥蛋白促进NKT细胞活化和触发中性粒细胞浸润与活化,致肝炎加重。更为详细的过程是,NKT细胞表达α9和α4抗原与凝血酶剪切的骨桥蛋白结合后,进一步激活NKT细胞,NKT细胞产生巨噬细胞炎症蛋白-2(MIP-2,一种中性粒细胞趋化因子),从而使中性粒细胞聚集于肝脏致肝损害。但具体MIP-2致中性粒细胞聚集的过程仍不清楚。
2. 3 骨桥蛋白调节iNKT细胞的功能[10] 该研究对骨桥蛋白缺乏小鼠与野生小鼠iNKT细胞功能变化来间接说明骨桥蛋白对iNKT细胞成熟和功能的调节作用。研究中骨桥蛋白缺乏小鼠与野生小鼠相比,胸腺iNKT细胞数相同,但外周血iNKT细胞数明显减少。而且iNKT细胞的功能也不足,表现在以下三点:第一,下调iNKT细胞受体不足;第二,IL-4表达下调,INF-γ表达没有改变;第三,FasL表达减少,导致对肝细胞的依赖Fas/FasL的细胞毒反应下降。
2. 4 骨桥蛋白基因多态性与肝炎病毒的清除有关 Shin HD等 [11]对1069名乙肝患者骨桥蛋白五种基因型与患者病程的关系进行前瞻性研究,发现最普遍的以单元型SPP1-ht2 [T-T-C-T-A]为支架的基因型在乙肝病毒携带者比自愈患者表达要高,而且以后肝癌发生年龄早。该研究提示骨桥蛋白基因多态性与乙肝病毒的清除有关,但具体的机制仍需进一步的研究。
2. 5 骨桥蛋白调节巨噬细胞的活化迁移
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