第十一章方法评价及PK分析.pptVIP

第十一章 各种方法评价及 PK-PD结合模型 第一节 对中药体内药物浓度法的评价 第二节 对中药生物效应法的评价 第三节 药物累积法与血药浓度法的相 关性研究 第四节???中药药动学和药效学结合模型 第一节 体内药物浓度法 一、优点 较精确、严谨，理论成熟。 适用于中药有效成分；组成较简单、成分明 确的有效部位。 二、缺点 难以全面反应中药（提取物）在体内的动态 过程。原因如下： 原因： 1.中药物质基础复杂，某一成分不能表征该中药的体内过程。 2.共存成分影响指标性成分的动力学过程。（如例11-1） 3.某些药效由制备过程或代谢过程而产生，失真。 大黄素甲醚 大黄素 抗菌活性增强 山栀子： 京尼平苷 水解苷元 经过门静脉到达 肝脏 + 葡萄糖醛酸 排泄入胆汁 利胆 第二节 对中药生物效应法 的评价 药理效应法 生物效应法 毒理效应法(药物累积法) 优点： ①体现整体性（中药及中药方剂配伍 ），符合中医药基本理论 ②对临床合理用药有较大的指导价值 缺点： ①由于生物差异，测定误差较大 ②药动学参数具有表观性 药理效应法 优点：与药物的临床疗效具有一致性 缺点： ①难于找到灵敏、准确的药理指标 ②同一中药选择不同的药理效应指标所得参数 不一致，亦有不能全面代表该药特点的问题 药物累积法 优点： 测定指标为动物的死亡率，只要能使动物急性死亡的中药都可用本法，无特异性，特别适用于成分不明确或或无合适的药理效应指标的中药。 缺点： ①给药剂量（致死量） 给药途径（腹腔注射） 与中医临床用药有 观察指标（死亡率） 较大差距 ②毒理效应可能与药理效应不平行 ③有些中药的毒性较小，测不出死亡率 例 地龙提取液抗凝效量与毒量药动 学参数的估测 [按] 此例用药理效应法和药物累积法对同一中药展开药动学研究，结果表明两种方法的药动学参数有较大不同，从而说明对于成分复杂，尚无化学定量方法的中药，其药动学研究应该包括上述两种方法。 药理效应法 有效成分 解决有效性 毒理效应法 毒性成分 解决安全性 地龙 抗凝效量 有效性 毒量 安全性 1.方法（略） 2.讨论 结果表明地龙抗凝成分属二室模型，?相的t1/2 仅4.1min，说明它由血液向外周组织分布速率很快，提示可能是一种小分子物质。 总分布容积较大，K12远大于K21，V1远小于V2，表明该成分在体内分布较广泛。 ?相t1/2约140min，消除并不快，这与它分布较广和K21较小相吻合。 地龙的LD50高达40.7g/kg，表明毒性很低。 其毒性成分属于一窒模型，消除速率较快，t1/2约0.5h。 由于毒性成分t1/2仅为抗凝成分?相t1/2的22.3%，故为维持足够药效，采用多次或连续给药,一般不易造成毒性反应。 地龙液作为抗凝药，其安全性很高。 第三节 药物累积法与血药浓度 法的相关性研究 一、血药浓度法与药物体存量的相关性 将青藤碱血药浓度与风痛宁体存量数据进行相 关分析，回归方程如下： Y = 11.845X - 137.23 r = 0.9983 Y：体存量 风痛宁片（清藤碱制剂）t:5-50min X：血药浓度 清藤碱 t:10-80min 二、参数的比较分析(均为一室模型） 1.表观分布容积V 2.清除率 CL 3.AUCB 累计法 小鼠体内风痛宁风痛宁中含 青藤碱29.85% AUCb 血药法 小鼠体内青藤碱 AUCB=AUCb/29.85%=13689mg/L·min 第四节????中药药动学和药效学 结合模型 根据上述讨论提出：能否找到一种方法将 血药浓度法（PK） 结合起来 药理效应法（PD） 药物动力学（Pharmacokinetics，PK）和药效动力学（Pharmacodynamics，PD）是两门相邻学科，两者结合起来研究的模型称之为药物动力学与药效动力学结合模型（PK-PD模型），用于研究药物按照时间、浓度和效应三相同步进行的动力学行为。 传统的结合模型认为药物效应作用于中央室或外周室，即直接与血药浓度有关。 Galcazzi等观察到静注普鲁卡因胺对心电