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第十五章 性激素和肾上腺皮质激素 （ Sex Hormones and Adrenocorticoids ） 第一节 甾类的化学和作用机理（Chemistry and Action Mechanism of Steroids） 一、化学结构和立体化学 纸平面上方或前方为β-面（其上取代基用实线表示）； 纸平面下方或后方为α-面（其上基团用虚线表示）。 （一）5α-系和5β-系 甾核四个环的实际稠合方式主要表现为A/B顺式（cis）和反式（trans）两种，其特征是5-H的取向，即5α-H和5β-H。甾类化合物由此可分为5α-系和5β-系两大类。 5α-系 5α-系：甾类化合物中A/B为反式稠合，5－H为α型，该类甾类化合物称为5α-系。 5β-系 5β-系：甾类化合物中，A/B为顺式稠合，5H为β型，称为5β-系。 （二）直立键（Axial）和平伏键（Equatorial） 与环平面垂直的键称为直立键或a键；与环平面平行的键称为平伏键或e键。 二、结构分类和命名 第二节 雄激素和同化激素 一、概述 睾酮、雌二醇和黄体酮的生物合成 二、合成雄激素和同化激素 （一）合成雄激素 （二）同化激素 （一）合成雄激素 1. 为增加睾酮的作用持续时间，将17β－羟基酯化，得到睾酮的长效衍生物。 2. 在17α－位增加一个甲基，不易代谢，可以口服。甲睾酮具有口服活性。 甲睾酮（Methyltestosterone） 甲睾酮的合成 （二）同化激素 三、构效关系 全反式甾类骨架； 3－酮和3α－OH的引入增强活性； 17β－OH对活性至关重要，其酯化物有长效作用； 17α－甲基引入使具口服作用。 2位引入如羟亚甲基等基团，增强同化活性，19－去甲雄激素能增加同化作用。 第三节 雌激素 雌激素的结构特征 （1）雌激素的骨架特征是A环为芳香环，没有C10角甲基。 （2）3-位上均有一个酚羟基，在17位必须具有含氧功能团，以C17β-羟基效力最强。 一、甾类雌激素 （一）雌二醇的酯 雌二醇的3和17β－都有羟基，通过成酯修饰，使成为长效肌肉注射药物。 （二）炔雌醇及其醚 解决雌二醇口服问题的成功方法是在17α－位引入乙炔基来稳定17β－羟基。 炔雌醇（Ethinylestradiol） 19-去甲－17α－孕甾－1，3，5（10）－三烯－20－炔－3，17－二醇。 17α-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol 炔雌醇比雌二醇在17位增加了乙炔基，此时，17位羟基由仲醇变成叔醇，增加了C17-OH的空间位阻，使叔醇较难氧化和进行轭合反应，增加了稳定性，延长了时效，所以口服有效。 二、非甾雌激素 三、构效关系 甾类雌激素基本结构特征是A环芳构化和3－OH。甾类有三个基本要求：17β－OH； 3－OH与17β－OH之间保持一定距离；是一个平面的疏水分子。雌二醇成酯，长效；17 α－乙炔基，口服。甾核不是雌激素必需的。 第四节 孕激素（Progestins） 一、合成的孕激素 （一）黄体酮的衍生物 （二）17－去侧链的孕激素 炔诺酮的合成 炔诺孕酮 （18－甲基炔诺酮） （二）构效关系 黄体酮引入17α－OH并酯化，作用时间长；分子中引入Δ6、6－CH3、6－Cl能增强活性，可口服。 妊娠素移去C19位甲基，活性增强；18位增加一个甲基，活性又可大幅提高；在11位引入亚甲基可使活性进一步提高；在B环和D环引入双键也能增强孕激素活性。 四、孕激素拮抗剂 　米非司酮 第五节 肾上腺皮质激素 一、概述 肾上腺位于肾的上内侧，其髓质分泌儿茶酚胺，而皮质合成肾上腺皮质激素。 糖皮质激素 氢化可的松和可的松调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，有抗炎活性，由于糖代谢发现较早，称为糖皮质激素（Glucocorticoids）。 盐皮质激素 激素基本结构特征 皮质激素基本结构特征：C3羰基、Δ4和17β-酮醇侧链。 糖皮质激素必须同时具有17α-羟基和11β-羟基，或11-羰基。 盐皮质激素有的17α-羟基，有的仅有11位含氧基团，有的两者都没有。 二、糖皮质激素的发展 氢化可的松21－OH酯化，得前药，更稳定。如醋酸氢化可的松，注射后长效。 9α－卤素，活性与卤素大小成反比。如氟氢化可的松及其醋酸酯。 Δ1－衍生物，活性强，副作用较低，如泼尼松、氢化泼尼松。 16α－OH引入使盐皮质激素副作用降低 为稳定17β－酮醇侧链，引入16－甲基，增强活性，显著降低钠潴留副作用，如地塞米松。 6α－引入甲基或氟，增强活性 地塞米松 地塞米松具有最强抗炎作用的肾上腺皮质激素。 三、构效