姜黄素对顺铂所大鼠肾毒性的防护作用及其可能机理.pdfVIP

姜黄素对顺铂所致大鼠肾毒性的 防护作用及其可能机理 硕士研究生：李昱辰 指导教师：仲来福 教授 专业名称：劳动卫生与环境卫生学 摘 要 前言 床上应用较广泛的一种肿瘤化疗药物。目前在美国和加拿大推荐的癌 症治疗药物中，CDDP在头颈部癌、睾丸癌、卵巢癌等18种癌症中被 推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中还作为二线药物。在我国的 多种癌症治疗中，CDDP也作为首选药物。CDDP虽然是一种有效的肿 瘤化疗药物，但其毒副作用，如耳毒性、骨髓毒性、肝毒性和肾毒性 等，特别是肾毒性也是十分严重的。深入探讨CDDP肾毒性的机理以 及寻求有效的化学防护剂一直是CDDP毒理学研究的热点。CDDP所 致肾毒性的确切机理迄今尚不清楚，但大量最新实验研究表明，CDDP 可诱导氧化应激；CDDP可与DNA碱基的氮原子形成稳定的Pt．DNA 加合物，其中链内交联是Pt．DNA加合物的主要形式。姜黄素 L．)中的酚类色素成分， (Curcumin，CMN)是中药姜黄(Curcumalonga 具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎等广泛的药理作用，而且毒性很低。CMN 能有效抑制实验动物皮肤癌、胃癌、肠癌及乳腺癌的生长。近年来报 道， 等肿瘤细胞凋亡。有关研究表明，CMN是铁催化的磷脂过氧化反应的 抑制剂，能抑制铁催化的大鼠肝微粒体的脂质过氧化反应，而且其抗 氧化作用比a-生育酚还强。另外，CMN可抑制DNA加合物的形成， 使加合物的含量下降，从而保护DNA等细胞大分子。 本实验通过体内和体外实验，试图从氧化应激及DNA损伤两方面 探讨CDDP的肾毒性机理，并以CIVLN为干预物，研究其对CDDP肾 毒性的防护效果，为其应用于临床，从而提高化疗效果提供实验依据。 方法 研究对象，将大鼠按体重随机分为六组，每组7只。各组及其处理如 下：(1)对照组：连续三天灌胃(ig)与CMN组等容量生理盐水(NS)，第 CMN 续三天ig ip5．5mg／kgCDDP(4)CDDP+CMN低剂量组：连续三天ig20mg／kg CMN，第二次追后1h一次ip 5．5mg／kg 称体重，乙醚麻醉后下眼眶内眦静脉采血，并于第5天采血后处死动 物。观察指标包括：体重变化，肾脏系数，血清尿素氮(BUN)和肌 酐(SCr)，血清和肾皮质脂质过氧化产物丙二醛(MDA)，以及肾皮 质还原型谷胱甘肽(GSH)含量和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH。Px) 活性、肾皮质铂(Pt)含量，肾组织形态学观察。体外实验，采用荧 的干预的影响：采用MTT比色法研究CMN对CDDP体外抑制肿 瘤细胞SCaBER、H0．8910PM生长的影响。 结果 CDDP5．5mggip后第3、5天可引起明显的肾脏毒 性。表现为体重降低，BUN和SCr水平升高：第5天，肾脏系数 升高，血清和肾组织匀浆MDA水平升高，肾组织匀浆GSH含量 和GSH．Px活性下降，与对照组比较，统计学分析有显著性差异 (P0．05)，肾皮质Pt含量增高，组织形态学观察可见肾毒性急性肾 小管损害表现。CMN预处理可抑制给予CDDP后第3、5天出现的 上述毒性表现，尤其第5天预防作用显著，表明CMN的预处理能 预防CDDP所致急性肾损害和肾功能下降，但CMN低剂量组的防 护效果比中、高剂量组要好。体外实验，CMN能降低CDDP对 ·2‘ LLC．PKI细胞引起的DNA交联作用，并呈剂量依赖性。另外，CMN 明显影响。 结论 经口给予CMN可明显预防CDDP所致的肾毒性。 CDDP。肾毒性机理可能与氧化应激、DNA交联及肾组织中Pt的蓄 积有关。CMN预防CDDP肾毒性机理可能与CMN的抗氧化和清 除自由基活性有关。CMN对CDDP所致细胞毒性的防护作用可能 预防CDDP肾毒性机理可能与减轻肾组织中Pt的蓄积无关。CMN 对CDDP的体外抗增殖活性无明显影响。 综上所述，CMN是一种安全、低毒，并且具有抗癌、抗氧化