葡甲胺对顺铂所大鼠肾毒性的影响及其可能机理.pdfVIP

葡甲胺对顺铂所致大鼠肾毒性的影响 及其可能机理 硕士研究生:关英杰 指导教师:仲来福 教 校 专业名称 :劳动卫生与环境卫生学 摘 要 顺铂(顺式二氯二氨铂，CDDP)是临床上最常用的抗肿瘤药物之 一，它对辜丸癌、卵巢癌、头颈部癌、前列腺癌等均有明显疗效。但 CDDP有肾脏、胃肠道、骨髓、神经及耳等毒副作用，其中肾毒性是 限制CDDP治疗剂量的主要因素，临床上一次大剂量CDDP即可引 起肾损害，因此CDDP的化学预防一直是国内外学者关注的课题·N- 甲基葡萄糖胺(葡甲胺，N-MG)在药剂工业中常用作助溶剂。我们在 水飞蓟素葡甲胺盐预防CDDP肾毒性的预试验中发现N-MG能预防 CDDP所致大鼠血尿素氮(BUN)升高。国内外学者尚无有关N-MG预 防CDDP肾毒性的报道。本文仍采用整体动物试验系统以确认N-MG 对 CDDP肾毒性的预防作用，并初步探讨其可能机理，以及观察N- MG对CDDP抗肿瘤效应的影响，以期为N-MG的临床应用提供实验 室依据。 净康雄性SD大鼠，体勤90-230g，随机分，组，每组“只， 各组及其处理如下:(i)对照组:腹腔注射((ip)等容积的生理盐水(NS); (2)CDDP组:一次ip5mg/kgCDDP;(3)CDDP+N-MG组:一次ip CDDP5mg/kg前1小时一次灌胃(ig)2g/kgN-MG。给药后第2,4, 6天晚间收集大鼠尿液，第3,5,7天采血后断头处死动物，摘取肾 组织。主要观察指标有 ·BUN、尿蛋白、尿p:微球蛋白、一氧化氮 合酶(NOS)、一氧化氮(NO)、肾组织线粒体超氧化物歧化酶(SOD), 肾皮质脂质过氧化产物丙二醛(MDA)及尿铂与肾皮质铂含量的测定。 成年昆明种小鼠50只，雌雄各半，于小鼠右前肢腋部皮下接种 移植性实体型肉瘤S1801瘤细胞数为4x106/只，24h后随机分为5组: NS组、CDDP组及3个不同剂量N-MG预处理后给予CDDP组。CDDP 的剂量为一次ip5mg/kg,N-MG的剂量分别为一次ig1.60g/kg,2.80 g/kg或4.66g/kg，接种瘤液后第8天处死小鼠，摘取瘤组织并称重， 计算瘤重抑制率。 结果显示，一次ip给大鼠CDDP5mg/kg后第3,5天出现肾毒 性，表现为BUN、尿蛋白及p2-微球蛋白升高，与NS组比较有显著 性差别((P0.05);第5天肾损害最严重，于第7天基本恢复。N-MG 预处理组大鼠给药后3,5天，上述指标明显低于单独给予CDDP组。 表明N-MG经ig预处理能明显预防CDDP所致肾损害。 一次ip给大鼠CDDP5mg/kg后第3,5天，NOS,NO及MDA 显著升高，SOD活性下降，提示 CDDP所致大鼠肾毒性可能与自由 基引起的肾脏脂质过氧化及抗氧化酶(SOD)活性降低有关。NO 自由 基在CDDP引起的脂质过氧化形成中占重要地位。N-MG预处理组大 鼠于给药后第3,5天，NOS,NO及MDA水平均不同程度地低于单 独给予CDDP组，SOD活性则明显高于单独给予CDDP组。给药后 第5天CDDP组大鼠肾组织铂含量达高峰，CDDP所致大鼠肾功能损 害亦于第5天最重。这一结果说明肾组织铂蓄积与肾损害关系密切。 预处理组大鼠于给药后第3天尿铂排泄量非常显著地高于单纯 组。’肾组织铂浓度于给药后第3,5天均明显低于CDDP组。 N-MG预处理可明显促进铂经尿排泄并减少了肾组织铂的蓄 积，从而在体内经生物转化而产生的自由基减少，脂质过氧化减轻， 以致明显预防CDDP引起的肾毒性。N-MG预防CDDP肾毒性的确 切机理还有待于深入研究。 一次ip给大鼠CDDP5mg/kg对荷Sts。小鼠的瘤重抑制率为 72.7%,N-MG1.60,2.80或4.66g/kg预处理后给予CDDP5mg/kg 的瘤重抑制率分别为62.1%,66.8%,63.3%，与单纯给予CDDP组间 无显著性差异((P0.05)，表明N-MG对抑制S,s。生长的作用无明显影 响’综上可见了N-MG，明显预。CDDP。致的肾损害，、预防作用 机理可能是N-MG促进铂经尿排出，而使肾组织铂蓄积减少，CDDP 产生的自由基减少，脂质过