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关于孤独症的研究 儿童孤独症简称孤独症（Autism；又称自闭症） 是一种严重影响儿童的神经发育性障碍 孤独症简介 孤独症起病于婴幼儿期，男童发病率高于女童； 不同程度的社会交流障碍是孤独症的核心特征； 回避眼神接触，对亲呢动作反应冷淡，孤僻，对同伴交往或集体活动缺乏兴趣； 多数患儿表现语言发育迟缓，部分表现为语言形式和语音运用方面的异常； 兴趣与活动内容局限、刻板、重复； 约有四分之三的患儿伴有明显的精神发育迟滞；男女比5：1 有部分孤独症患儿在一般性智力落后的背景下又出现“孤独性才能”，在音乐、计算、推算日期、机械记忆和背诵等方面呈现特殊才能。 孤独症病因学研究概况 流行病学研究显示，遗传因素、脑器质性因素、神经生化因素、孕产期病变、感染及免疫等多方面原因可能与孤独症有关，其中遗传因素为大多数科学家所公认。城市高于农村，军队高于地方，高文化层次者的子女更好发。 据报道，同卵双生共患孤独症的几率为60-80%，异卵双生的共患几率为3-10%，同胞患孤独症的几率为3-5%，是群体中孤独症发病率的50-100倍。 根据以上孤独症家族聚集性、患者同胞再患的危险度和同卵双生、异卵双生共患的差异推断：90%以上的孤独症是由遗传造成的。 孤独症的GWAS研究 Feasibility of identifying genetic variants by risk allele frequency and strength of genetic effect (odds ratio) Teri A et al. 2009 NATURE 自闭症全基因组关联分析 （GWAS） 初筛阶段 第二阶段 芯片平台：illumina 550 943个家系，4444个个体 筛选后剩下：780个家系，3101个个体 （European ancestry） 提示2个可能的易感基因： CDH9、CDH10 合并数据分析发现6个关联SNP， 分别位于2个基因上 1453个患者，7070对照 筛选后剩下：1204个患者，6491对照 （European ancestry） 芯片平台：illumina 550 自闭症全基因组关联分析 （GWAS） 研究结果 进一步在他人的样本中得到证实 自闭症全基因组关联分析 （GWAS） 自闭症全基因组关联分析 （GWAS） 自闭症GWAS 后续研究策略 —— 更大规模（不同人种）样本验证 生物信息学分析 鉴定潜在的致病 Alleles 多层次的功能学验证 分子水平、细胞水平、动物模型... 揭示自闭症的分子致病机制 通过GWAS研究提示与疾病关联的SNPs ... 孤独症的CNVs研究 罕见CNV分析 以CNV研究为基础的基因关联研究 新发CNV / 来自于亲本的罕见CNV区域中与疾病相关的候选基因举例 CNV区域候选基因功能研究 与疾病相关的微缺失区域中基因家族一览 定位克隆 候选基因关联研究 全基因组测序 全基因组关联研究（SNPs, CNVs） 全基因组表观遗传学研究 …… 常用的策略 定位克隆是最通常采用的鉴定疾病致病基因的策略：即根据基因在基因组上的位置定位并克隆基因，已经被成功用来鉴定致病基因或为预测疾病提供重要依据。 定位克隆研究策略 通过与遗传标记连锁定位致病基因的位置。 候选基因关联研究策略 基因的功能、结构已有的研究 预测可能的疾病 病例--对照研究 选择tagSNPs标记单体型 在病例-对照人群间 比较SNPs等位基因频率 全基因组关联统计 分析，得出有意义的SNPs 另外选择独立的病例-对照人群 对初筛阶段的结果进行验证 全基因组关联分析 HapMap计划 初筛阶段 重复验证阶段 利用芯片对所有tagSNPs 进行基因分型 全基因组测序研究策略 全基因组序列 全外显子组序列 全转录组序列 第二代测序技术 第三代测序技术 海量数据分析 鉴定疾病相关基因 全基因组表观遗传学研究策略 病人组织 DNA 正常组织 DNA Bisulfite 处理 Padlock介导的特异DNA捕获 第二代DNA测序 MeDIP富集甲基 化基因组片段 生物芯片杂交 海量数据分析 三、应用 关于精神分裂症的研究 精神分裂症是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。患者一般无意识和智能方面的障碍。 主要特征：幻觉、妄想、认知障碍 约占所有成人精神疾患的70%； 全球发病率约为1%；中国：1986年调查，发病率为 5.69‰ 1998年张维熙等，终身患病率 6.55‰ 患病率呈明显上升趋势； 病情反复发作，病人本身很痛苦； 巨大的经济负担、社会问题。 精神分裂症家系的致病基因定位 精神分裂症致病基因定位—举例 精神