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第十七章 甾类激素药物 17.1 概述 17.1.1 甾类激素药物的分类及其生理作用 1.肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素按其生理功能，又可分为糖皮质激素和盐皮质激素两大类。以可的松(cortisone)和氢化可的松(hydrocortisone)为代表的糖皮质激素是由肾上腺束状带细胞所合成和分泌，主要影响人体的糖、蛋白质和脂肪的代谢，而对水、盐的代谢作用影响较小。临床上主要用于抗炎、抗过敏等。以醛甾酮和去氧皮甾酮为代表的盐皮质激素是由肾上腺的球状带细胞所分泌，主要作用是促进钠离子由肾小管的重吸收，从而使钠的排泄量减少，促进钾的排泄。临床上主要用于治疗慢性肾上腺皮质机能减退症(阿狄森病)及低血钠症。 17.1.1 甾类激素药物的分类及其生理作用 2.性激素 性激素按其生理功能又分为雄性激素和雌性激素两大类。性激素的重要生理功能是刺激副性器官的发育和成熟，激发副性特性的出现，增进两性生殖细胞的结合和孕育能力，还有调节代谢的作用。临床上主要用于两性性机能不全所致的各种病症、计划生育、妇产科疾病和抗肿瘤等。雄性激素属于C19类固醇，主要由睾丸和肾上腺皮质所产生，卵巢也有少量合成。睾丸分泌的雄激素主要有3种：睾酮、脱氢异雄酮和雄烯二酮。 17.1.1 甾类激素药物的分类及其生理作用 3.蛋白同化激素 （1）促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化； （2）加速骨组织钙化和生长； （3）刺激骨髓造血功能，增加红细胞量； （4）促进组织新生和肉芽形成； （5）降低血胆甾醇。临床上用于与上述作用相应的病症。 17.1.2 甾类激素药物的生产 这些天然甾类激素，有的可进行人工合成，如雌二醇等；有的可利用微生物或其他方法对已有的化合物进行结构改造，以获得生物活性更强的新化合物，供临床使用。 由于甾类激素药物具有上述独特的疗效，所以这类药物发展很快，估计世界年产量达几千吨，其中用于抗炎、抗变态反应及抗风湿病、哮喘病、皮肤病等方面的类皮质激素药物约占60%以上，各种甾醇类激素药物增长率在10%以上，且药物的品种也在不断增多。 17.1.3 微生物转化的特点和类型 1.微生物转化的特点 （1）可减少化学合成步骤，简化生产设备，缩短生产周期 （2）可提高产物得率和质量，降低成本。 （3）可进行化学法难以进行的反应。 （4）其他生物虽能产生这类羟化酶。 （5）可改善工人的劳动条件，避免或减少使用强酸、强碱或有毒物质。 17.1.3 微生物转化的特点和类型 2.微生物转化的反应类型 （1）氧化反应 羟化反应 17.1.3 微生物转化的特点和类型 ②环氧化反应 17.1.3 微生物转化的特点和类型 ③脱氢反应 17.1.3 微生物转化的特点和类型 ④芳环化反应 17.1.3 微生物转化的特点和类型 （2）还原反应 17.1.3 微生物转化的特点和类型 （3）水解反应 17.2 甾类激素的生产 17.2.1 甾类激素生产原料 17.2.1 甾类激素生产原料 17.2.2 甾类激素生产的基本过程 17.2.3 微生物生物转化 微生物转化的工艺流程如下所示： 筛选菌种→产物鉴定→确定并制备所用微生物细胞形式→发酵(转化)→转化产物提取分离 17.2.3 微生物生物转化 1.筛选转化菌的基本过程 （1）首先在适当培养基上培养试验菌1～2天。 （2）将甾类化合物溶解在水溶性溶剂中(如二甲基甲酰胺、丙酮、丙二醇)，将其加入微生物培养液中继续培养1～5天，结束培养。 （3）利用二氯甲烷或其他非极性溶剂(氯仿、乙酸乙酯)提取所得发酵液，用柱层析或其他方法精制，得转化产物。 （4）利用有机化学方法确定产物的结构。 17.2.3 微生物生物转化 2.确定催化转化反应可利用微生物细胞的形式 ①菌体培养物； ②非增殖(“静止”)细胞悬浮液或无细胞提取物； ③同时进行其他反应的微生物系统； ④微生物孢子悬浮液； ⑤固定化全细胞或酶。 17.2.3 微生物生物转化 3.微生物转化的发酵 一般采用二级培养过程，其流程如下： 菌种→孢子制备→种子(即菌体培养物)制备→发酵(微生物转化) 17.2.3 微生物生物转化 （1）菌体培养物的制备 （2）甾类物质的转化 17.2.3 微生物生物转化 莱氏化合物S(22)羟化转化制备氢化可的松(23)的工艺流程如下： 甾类激素的生产 2 概述 1 甾类激素药物的生产 2 微生物转化的特点和类型 3 甾类激素药物的分类及其生理作用 1 甾类激素生产的基本过程 2 微生物生物转化 3 甾类激素生产原料 1