缓释制剂资料.ppt

* 三、临床应用缓释控释制剂注意事项 先进的缓释控释技术带来更稳定的血药浓度，同时使药物的释放更加具有可预见性。 但在临床应用中仍有要注意的问题： (1)要警惕药物突然释放。 (2)药物起效缓慢，不适于抢救病人或突击给药。 (3)注意剂型转换，如从普通剂型转换成控(缓)剂型或从控缓剂型换成普通剂型要注意剂量问题。 (4)对腹泻病人不宜使用控(缓)制剂。 病人在用药中 (1)用药期间少吃或不吃脂肪性食物。 (2)用药期间不要饮酒。 (3)药片的骨架片基要从大便排出，这是正常现象。 (4)服用任何控（缓）制剂的药物要吞服不要掰开，否则便失去控（释）剂型速缓慢释放药效的意义。甚至还要发生药物倾泻现象。 第四节 缓(控)释制剂的体内外评价 在缓释制剂的评价中，一个基本的问题是要保证所实施研究的剂型安全有效。 在提供有关剂型释放特征的重要信息时，虽然体外研究对于监控药物产品的稳定性及生产过程的控制是非常有用的。 但是只有通过观察药物体内药效动力学或药代动力学，才可以正确评价其安全性和有效性。而且，当药物或活性代谢物的血浆浓度和临床反应（治疗作用和不良反应）之间的关系已经明确时，就有可能仅利用血药浓度资料来作为将缓释制剂代替速释制剂的基础。 下述指导原则可用于评价原料药，以及有关缓释剂型研究的设计和评价。尽管这些指导原则着重于口服释放系统，但也适用于其他给药途径（如透皮，皮下，肌注等）。 一、缓(控)释制剂的体外评价 1、释放度试验 Release test ( Dissolution test) 释放度方法 仪器：CP.2000. I (basket), II(oar), III (small cup)； 释放介质：Release media：water、dilute HCl (pH1.2) 、Buffer (pH 4.5, 6.8, 7.4.etc.,) and special media, 150-1000ml 转速：50~150rpm (2)取样点的设计 1、释药的全过程的时间不应低于给药时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。 2、释药速率曲线图中至少选取3个取样点: 3、第一点为开始05~2h的取样时间点，累积释放率约30%，用于考察药物制剂是否有突释效应； 4、第二点为中间的取样时间点，累积释放率约50%，用于确定释药特性； 5、最后的取样时间点7~12h ，累积释放率75%，用于考察释药量是否基本完全。 此3点可用于表示体外释放度，释药数据可用3种常用的数学模型拟合，即零级方程、一级方程和Higuchi方程。 测定缓、控释制剂释放度时，第一个取样点控制释放量在多少以下 A5% B10% C20% D30% E50% D 释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但血药浓度—时间曲线行为不一定相同，因此不能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释控释制剂有相同的释放速度。 某些产品如葡萄糖酸奎尼丁，采用相同pH(0.lmol／L盐酸)的溶剂测定两个不同厂家的产品(BE厂和BO厂)、体外释放均为80％(8 小时)，而体内生物利用度BE厂为90％，BO厂只41％。故在此pH条件下，两种产品体内外明显不相关。后改为pH5.4的缓冲液，BE厂产品释放80％(8 小时)，而BO厂只释放40％。这说明只有在此条件下才能用体外释放度表征体内吸收特性，区别两种产品的质量，故释放实验最好作三维图，即时间、pH与释放量。 盐酸氨溴索缓释胶囊三维释药图 释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。 各时间点释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来不容忽视的影响。很窄的释放度范围在生产上难以实现，过宽的标准可能减弱或丧失缓释特征，引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是那些治疗指数很窄的药物。 二、体内生物利用度和生物等效性试验 生物利用度是指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。 生物等效 是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。 单次给药(双周期交叉)试验的目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓释，控释药物动力学特征。 多次给药是比较