化学工艺制药学chapter手性药物资料.pptVIP

* * * 化学制药工艺学 * 与金属有机配合物发生氧化加成的试剂 X—X H2, Cl2, Br2, I2, (SCN)2 H—X HCl, HBr, HI, NH3, HCOOR, RCHO C —X CH3I, C6H5Br, CH3COCl 化学制药工艺学 * 2）(还原)消除反应(Elimination Reactions) 氧化加成反应的逆过程 (氧化态降低) (+4) (+2) 化学制药工艺学 * 3）插入反应(insertion) 或迁移反应(migration) 化学制药工艺学 * 16/18电子规则 含义：过渡金属配合物催化的过程，也就是16和18电子配合物形成的过程。 化学制药工艺学 * 过渡金属配合物的特征 1、一种过渡金属可具有多个氧化态和偶合数目 2、过渡金属以特定方式与配体络合，生成的过渡金属配合物具有立体选择性或区域选择性。 3、能活化小分子 4、以形成δ和π键的形式稳定许多活性中间体 化学制药工艺学 * 手性配体在不对称合成催化合成中的作用 1、加速反应 2、手性识别和对映体控制 在不对称催化合成反应中，手性配体与过渡金属的络合加快了反应速度，并提高了反应的立体选择性，这种现象称为配体促进的催化。 反应物控制型反应 产物控制型反应 化学制药工艺学 * 四、不对称合成的几个主要反应： 不对称催化氢化及其他还原反应 不对称烷基化 醛醇缩合 不对称Diels-Alder反应 不对称环氧化 下面对以上各个方面加以介绍： 化学制药工艺学 * （一）不对称催化氢化及其他还原反应 *1. C=C双键的不对称催化氢化 例： 烯酰胺的不对称氢化 手性铑催化剂 化学制药工艺学 * (1) 用BINAL-H（一种联萘酚修饰的氢化铝试剂）型还原 （S） R’是不饱和基团 （R） *2. 羰基化合物的不对称还原 化学制药工艺学 * (2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化 酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有效方法，BINAP-Ru (II)催化剂对于官能化酮的不对称氢化是极为有效的: R=(CH3)2CHCH2－ 苏式(主要产物) 赤式 化学制药工艺学 * (1) (2) (3) 环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢化以96%产率得到(2)。 从(2)很容易经六步反应制备到(3)左氟砂星。 *3. 亚胺的不对称还原 化学制药工艺学 * *4. 不对称氢转移反应 带2－氮杂降冰片基甲醇手性配体的钌络合物是芳族酮对映选择性转氢化的有效催化剂： 化学制药工艺学 * 手性氟化季胺催化的羰基化合物的不对称三氟甲基化反应 *5. 通过不对称还原制备氟代化合物 化学制药工艺学 * （二）不对称烷基化反应 利用手性烯胺、腙、亚胺和酰胺进行烷化，其产物的e.e.值较高，是制备光学活性化合物较好的方法。 化学制药工艺学 * *1. 烯胺烷基化 化学制药工艺学 * *2. 腙烷基化 R=Me,Et,iPr,n-heX R’X=PhCH2Br,MeI, Me2SO4 化学制药工艺学 * （三）醛醇缩合 醛醇反应，即亲核试剂与亲电的羰基基团(及类似基团)的缩合反应，是构建不对称C－C键的最简单的，同时能满足不对称有机合成方法学的最严格要求的一类化学转化。 在有机合成和天然产物化学中醛醇缩合是最重要的反应之一。特别适用于环化反应。 化学制药工艺学 * 例如： 用催化量的(S)－(－)－脯氨酸可以使对称二酮化合物（1）产生醇醛缩合，化学产率100％，光学产率93％： 化学制药工艺学 * (四) 不对称Diels－Alder反应 手性亲二烯体构成不对称Diels－Alder反应的例子的大部分。