计算机药物辅助设计cadd课件资料.pptVIP

对接研究 ?阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）与乙 酰胆碱（ACh）水平降低和对AChE诱导的β-淀 粉样蛋白（Aβ）聚集有关 ?治 疗 AD 的 药 靶 ： 乙 酰 胆 碱 酯 酶 （ acetylcholinesterase，AChE）和Aβ ?AchE抑制剂：美普他酚（Meptazinol） ?研究发现Aβ的聚集与AChE上的外周阴离子位 点（PAS）有关 Xie Q et al. J. Med. Chem. 2008,51(7):2027 * [例] 美普他酚双配体衍生物与AChE的 合成n=2-12的多个美普他酚双配体类似物，发现 n=9的AChE抑制活性最强（IC50＝3.9 nM），比美 普他酚高2万倍，同时对AChE诱导的Aβ聚集具有 明显的抑制作用（IC50=79 μM），具双重作用 OH 在美普他酚分子中通过引入不同长度连接 链，希望使另一个配体能与PAS相互作用 N (CH 2)n N HO *美普他酚双配体类似物的设计： ? 小鼠乙酰胆碱酯酶（mAChE ）——PDB 数据库 中的琥珀酰胆碱与mAChE的复合物（PDB编号： 2HA2） ? 双配体分子（n=9 ）的三维结构—— 以CORINA 软件生成，将N原子质子化，再用Tripos力场进行 分子力学优化 ? 以 GOLD 3.0 进 行 分 子 对 接 ， 最 后 用 SYBYL / CScore 一 致 性 打 分 和 半 经 验 自 由 能 评 价 函 数 X- SCORE打分，评价出最优结合构象 以分子对接证明作用模式： * * 对接模型：证明了AChE抑制作用和Aβ聚集抑制作用 AChE 催化位点 PAS中心 224n=9双配体与mAChE对接的二维平面示意图（Ligplot） 配体单元深入底部的催 化中心，苯环与Trp86发 另一配体 单元处于 PAS区 生面对面的疏水作用 酚羟基与His447 的羰基形成氢键 氮原子与Tyr124 酚羟基形成氢键 氮杂卓环与Trp286 形 生面对面的疏水作用 * 结合方式与对接相似 * 双配基配体与电鳐TcAChE复合物的单晶X衍射证明： n=9 酚 羟 基 与 His440 形成氢键 氮卓杂环与Trp84面 对面的疏水作用 氮 卓 杂 环 与 Trp279 形成疏水作用 酚 羟 基 与 Tyr70 和 Glu73形成氢键 * 药物三维结构 (含药效基团单元) 药效基团识别 药效 基团 命中物 二、基于配体相似性的虚拟筛选 ligand similarity-based virtual screening 基于药效基团的结构搜寻 化合物库 搜寻 药效基团的获取 基于靶点的药效基团 基于配体的药效基团 1、二维药效基团搜寻 以平面的提问结构搜寻化合物结构式 二维药效基团搜寻 二维子结构搜寻 二维相似性搜寻 N O N N O O N N N N N N N N O O O O N N O O N O O N O O query （1）二维子结构搜寻 搜寻具有与提问结构相同子结构的化合物分子 （2）二维相似性搜寻 搜寻与提问结构某些特征相似的化合物分子 生物电子等排体 O O N O O O O O N O O O O N N N O O O O O O N N N N S O O O O O P O O P O O O O P O O N N N N N O O O O O N N N O N O O O bn b a b c 2、三维药效基团搜寻 搜寻具有与相同作用基团和空间排布的化合物分子 ?D3受体选择性拮抗剂——苯酰胺类和的四氢萘类 N N HN N [例] D2/D3受体选择性拮抗剂药效基团模型 ?多巴胺D2类受体为抗帕金森症和安定类药物的靶点 ?D3/D4受体可能与精神分裂症有关 ?D2受体选择性拮抗剂——取代哌嗪 / 哌啶类 R N N NH Cl N N N H X O R N N N R1 R2 * ? 挑选26个D2受体选择性和22个D3受体选择性的化合 物分别作为训练集，分别产生D2受体D3受体模型 ? 以 Catalyst 将 结 构 式 转 化 为 三 维 构 象 ， 用 Best conformational analysis进行构象优化 ? 用Catalyst/HypoGe