药理。抗癫痫药详解.ppt

第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药 第一节 抗癫痫药 Antiepileptic Agents 癫痫 大脑局部N元异常高频放电，并向周围正常组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。发病率约占人群的0.5%。 （1） 单纯性局限性发作（局灶性癫痫）：为大脑皮层局部神经细胞群受病理刺激而引起，表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。如抽搐发展到对侧则可出现意识消失，全身抽搐。 （2）复合性局限性发作（神经运动性发作）：主要表现为阵发性精神失常，病人突然意识模糊，伴有无意识动作，可持续数分钟至数日不等。 （3）部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作，也称先兆。 抗癫痫药物的作用方式： 常用抗癫痫药 抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近年来，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。 【药理作用及临床用途】 【作用机制】 1、抑制突触传递的强直后增强（ PTP） 2、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+通道，抑制Na+内流，导致动作电位不易产生） 膜稳定作用 ①阻断电压依赖性钠通道 使钠依赖性动作电位不能形成，降低兴奋性。（主要机制） ②阻断电压依赖性钙通道 阻断L型和N型钙通道，抑制Ca2+内流，阻断突触传递；对T型无作用（失神发作无效）。 ③对钙调素激酶系统的影响 抑制钙调素激酶活性，影响突触传递；抑制突触前膜磷酸化，减少Ca2+依赖的兴奋性递质的释放；抑制突触后膜磷酸化，减弱突触后膜去极化。 【体内过程】 po吸收慢而不规则（约6～10天起效），刺激性强，不作肌注；静注用于癫痫持续状态。 血浆蛋白结合率高（85％～90％）。 肝脏代谢，约5%原形由肾脏排泄。 t1/2与血药浓度相关。低于10μg/ml时，按恒比消除，t1/2约20小时，超过此浓度按恒量消除， t1/2达60小时。 【不良反应】 1.局部刺激　碱性强，刺激性大，不肌注。口服刺激胃肠道，与食物同服可减轻；静脉注射可发生静脉炎，注射时应选用较粗大的血管。 【不良反应】 2.与剂量有关的毒性反应 静注过快致心律失常、血压下降。 过量致急性中毒，影响小脑-前庭功能。 （10ug/ml 有效控制） 20ug/ml 眩晕、眼球震颤、共济失调等 ＞40ug/ml 精神错乱 ＞50ug/ml 昏睡、昏迷 【不良反应】 3.慢性毒性反应 （1）神经系统反应 眩晕、精神紧张、头痛等。 （2）齿龈增生 长期应用发生率20%，为胶原代谢改变引起结缔组织增生的结果。口服Vc可减轻。 （3）造血系统反应 久用叶酸缺乏→巨细胞性贫血，抑制叶酸吸收和代谢（抑制二氢叶酸还原酶）。甲酰四氢叶酸预防。 【不良反应】 （4） 骨骼系统 加速Vit D代谢，长期应用可致低血钙。必要时应用Vit D预防。 （5） 其它反应　偶见男性乳房增大，女性多毛症，淋巴结肿大。 4.过敏反应及肝功异常 皮疹、粒C↓、再障、肝损（2-5%），定期做血常规及肝功能检查。如有异常，及早停药。 5.致畸反应 孕妇服用可偶致畸胎。如：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，称“胎儿妥因综合征” 【药理作用和临床应用】 1. 抗癫痫作用：广谱抗癫痫 （1）大发作和单纯局限性发作首选 （2）复合性局限性（精神运动性）发作效好 （3）小发作，有效 （4）癫痫并发的精神症状，有效 【药理作用和临床应用】 抗躁狂抑郁作用 锂盐无效的躁狂、抑郁病人应用，副作用少而疗效好。 抗中枢性疼痛 优于苯妥英钠。与稳定细胞膜有关。 抗利尿 促进抗利尿激素分泌，用于神经性尿崩症。 [作用机制] 阻滞Na＋通道，提高放电兴奋阈值，抑制癫痫灶及其周围神经元放电； 增强GABA在突触后的作用 [不良反应] 常见头昏、眩晕、恶心、呕吐、共济失调、手指震颤、皮疹、粒细胞减少及血小板减少。 严重时出现骨髓抑制、肝损害。 苯巴比妥，又名鲁米那 luminal 对大发作及癫痫持续状态（临床主张用戊巴比妥）效果好 单纯性局限性发作及神经运动性发作有效 小发作和婴儿痉挛效果差。 优点　起效快，疗效好，毒性低，价格低廉。 缺点 中枢抑制明显 扑米酮（去氧苯比妥或扑痫酮）在体内代谢转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。药物原型和2个代谢产物均有抗癫痫作用。 对大发作和局限性发作疗效较好，对精神运动性发作也有效，但对小发作无效。 不良反应为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少、血小板减少。 乙琥胺 Ethosuximide 失神小发