胆碱酯酶抑制剂他克林-单甲氧芳基杂合物的设计、合成及其活性评价.pdfVIP

·916 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (7): 916−921 胆碱酯酶抑制剂他克林-单甲氧芳基杂合物的设计、合成及活性评价 1* 2 1 1 1 罗 稳 , 赵永梅 , 张 震 , 苏亚斌 , 王超杰 (1. 河南大学天然药物与免疫工程重点实验室, 河南 开封 475004; 2. 河南省医药学校, 河南 开封 475001) 摘要: 本文设计合成了一系列他克林−单甲氧芳基杂合物 (5a～5i) 作为胆碱酯酶抑制剂, 并对其进行了活 性评价。结果表明该类化合物比他克林具有更好的胆碱酯酶抑制活性, IC50 值均达到纳摩尔级, 其中化合物 5h 对乙酰胆碱酯酶的抑制活性最强, IC50 值为 6.74 nmol·L−1, 5f 对丁酰胆碱酯酶的活性最强, IC50 值为 3.83 nmol·L−1 。 酶动力学及分子对接表明该类杂合物能够同时作用于 AChE 的催化活性位点和外周结合位点。 关键词: 他克林杂合物; 乙酰胆碱酯酶; 丁酰胆碱酯酶; 阿尔茨海默症 中图分类号: R916 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (2012) 07-0916-06 Design, synthesis and evaluation of tacrine-methoxybenzene hybrids as cholinesterases inhibitors 1* 2 1 1 1 LUO Wen , ZHAO Yong-mei , ZHANG Zhen , SU Ya-bin , WANG Chao-jie (1. Key Laboratory of Natural Medicine and Immuno-Engineering, Henan University, Kaifeng 475004, China; 2. Pharmaceutical School of Henan Province, Kaifeng 475001, China) Abstract : A series of tacrine-methoxybenzene hybrids (5a−5i) were designed, synthesized and evaluated as inhibitors of cholinesterases (ChEs). All the compounds had better ChEs inhibitory activities than tacrine with IC50 values at the nanomolar range. Compound 5h exhibited the strongest inhibition on acetylcholinesterase (AChE) with an IC50 value of 6.74 nmol·L−1 and compound 5f showed the most potent inhibition on butyrylcholinesterase with IC50 value of 3.83 nmol·L−1. Kinetic and molecular modeling studies showed that these hybrids targeted both the catalytic active site a