杨艳玲遗传代谢病的诊断与治疗思路教案.ppt

遗传性疾病的诊断与治疗思路 北京大学第一医院儿科 杨艳玲 电话：010Email: organic.acid@126.com 2012-6-西安 遗传性疾病 诊断技术的发展与应用 遗传代谢病 小分子病 大分子病 线粒体病 遗传性疾病需要与时俱进的专业医疗技术支持 病种多达20000多种，病因复杂，表型复杂。 可以发生在胚胎～成年各个时期，以儿童多见。 临床表现复杂，可累积单个脏器，也可能导致多脏器损害，引起神经、肾脏、心血管、血液、消化、皮肤、眼、耳等功能损害，导致残障。 致死率很高，已经成为我国儿童死亡的主要原因之一。 随着诊断与治疗学研究的进步，遗传性疾病的病因诊断率显著提高，越来越多的疾病成为可治可防的疾病。 神经精神疾病 ≠ 遗传病 癫痫、智力运动障碍、精神行为障碍、急性/慢性脑病是遗传病的常见临床表现。 随着基础医学与临床医学的进步，越来越多的遗传性疾病成为可诊断、可治疗、可预防的疾病。 有患者才有医学理论！ 逐渐走出悲观 ------ 遗传代谢病及筛查历史回顾 1902年，英国Garrod第一次发现代谢病（黑酸尿症）。患者尿液放置后呈铁锈色，鼻骨、耳廓等软骨变黑，证实为黑酸沉积导致的疾病。 1934年，挪威F?lling发现“苯丙酮尿症智力发育不全”。解读了苯丙氨酸 →苯乙酸→苯丙酮酸的代谢通路。 1953年，德国Bickel研发“低苯丙氨酸饮食治疗”，结束了遗传病为“不治之症”的历史。 1963年，美国开始采用足跟血进行苯丙酮尿症新生儿筛查，扩展到越来越多的遗传病筛查。 1981年，我国左启华教授、陈瑞冠教授开始苯丙酮尿症筛查、诊断与治疗研究。 2010年，全国新生儿筛查覆盖率达到了60%。 通过对病人的认识，研究疾病的发生机制、诊断、治疗与预防方法，解读生物化学代谢机制、病理演变过程、遗传背景… 在对疾病研究的基础上，逐步更新、充实教科书。 现代生化分析技术的发展推动了遗传代谢病的筛查、诊断与治疗学研究 1963年，美国耶鲁大学Tanaga教授采用气相色谱质谱分析技术，首次解读了异戊酸尿症的生化代谢特点。 1990年，美国应用串联质谱进行了多种疾病的氨基酸、酯酰肉碱谱分析，并应用于新生儿筛查。 质谱分析为遗传代谢病的筛查、诊断、治疗带来了革命，大大提高了遗传代谢病的诊断效率。同时促进了代谢组学的研究。 溶酶体酶、线粒体酶活性检测技术逐步发展，酶替代治疗、分子伴侣治疗进步。 分子生物学技术进步，得以从基因水平解读疾病病因与防治。 遗传代谢病的筛查与诊断思路 提高警惕，重视症状与体征，发现高危儿 一般检查 血液：贫血？细胞形态？… 尿液：酮体？蛋白尿？… 生化：肝肾功能？肌酶增高？低血糖？酸中毒？酮症？… 影像学检查： 脑CT、MRI：进行性退行性病变？… 肌电图异常？神经传导异常？ 组织活检：皮肤、肌肉、神经？ 遗传代谢病的筛查与诊断思路 特殊生化分析 尿液有机酸、氨基酸、肉碱、蝶呤 血液氨基酸、肉碱、脂肪酸 血液总同型半胱氨酸、维生素B12、叶酸、生物素… 脑脊液神经递质测定 酶学分析: 线粒体呼吸链酶复合物活性分析 溶酶体相关酶活性分析 生物素酶活性分析 基因分析 疾病相关基因突变分析 尸检：化学解剖，组织分析 Menkes病 – 先天性铜代谢障碍 性别：男 年龄：9个月 主诉：因“反复抽搐7个月” 就诊 患儿于7个月前出现顽固性抽搐，现每日抽搐次数频繁，最多每日发作近百次。患儿智力运动落后，现不会抬头。多种抗癫痫药物治疗，无明显改善。 家族史：母亲第一次妊娠2个月时胎停育 Menkes病 – 先天性铜代谢障碍 查体：头围40 cm，身长76 cm，体重11 kg。精神差，肤色白，颅缝重叠。 头发卷曲、短、发黄， 前额头发稀少。 四肢肌张力低下，双膝反射正常引出。 实验室检查 血常规示轻度贫血，HGB 96g/L。 尿常规、血生化未见明显异常。 脑脊液检查：常规及生化分析未见异常。 血、尿代谢筛查：未见异常。 头颅MRI示双侧额叶、颞叶体积缩小。 视频脑电图重度异常脑电图，高度失律。 铜蓝蛋白：0.04 g/L（0.15 - 0.56 g/L），显著降低。 肝豆状核基因分析ATP7B基因未见突变。 Menkes病又称卷发综合征，是X连锁隐性遗传病。基因突变导致跨膜铜离子转运蛋白缺陷，肠粘膜对铜吸收障碍，同时细胞中铜不能转运至细胞间液及血液。导致血中铜蓝蛋白及血铜水平降低。 典型临床表现为2-3个月时发病，智力运动落后或倒退、喂养困难、癫痫发作。头发短、稀少、粗糙、扭曲。皮肤白，毛发浅，双颊饱满，耳下垂，腭弓高。 脑电图常呈中至中度异常，见多灶性棘慢波，有时为高峰失律表现。脑核磁表现为脑白质异常、弥漫性脑萎缩等。 治疗：主要依靠皮下注射组氨酸铜。预后较差。 小分子代谢病 – 依