第十一章_药物合成路线设计概要详解.pptVIP

* * Claisen缩合、Dieckmann缩合 Reformatsky反应、Mannich 反应 三）1,4- 二官能团化合物 1,4-二官能团化合物在切断分子时，总是要求极性异常的合成子，即极性反转的合成子，如负酰基、正α-碳（羰基） 。硝基烷烃能够作为酰基负离子的等价试剂。α-卤代羰基化合物可作为正α-碳（羰基） 合成子的等价分子。 其他极性反转的例子还有： 实例 注意：二官能团化合物在逆合成分析中切断的规律视官能团之间位置为奇数关系和偶数关系的不同而有所差异，其规律可概括为三点： i. 合成奇数关系的二官能团化合物，只需要自身极性的合成子； ii. 合成偶数关系的二官能团化合物时，则需要一些极性翻转的合成子； iii．奇数关系的受体合成子（如a1和a3）以及偶数关系的供给体合成子（如d2和d4）均有极性翻转的合成子。 四）1,5-二官能团化合物 1,5-二官能团化合物是一种奇数关系的体系，那么合 成子使用自身的极性即可，通常为d2与a3合成子来构 建这类分子。 Micheal加成 Robinson环合成反应 催眠镇静药格鲁米特（Glutethimide）中间体 利用羰基化合物的烯醇锂盐、烯醇硅醚和烯胺实现 1,5-二官能团化合物的构建。 五）1,6-二官能团化合物 通过分子间C-C键的形成构建 1,6-二官能团化合物比较困难，六元环氧化开环是有效途径。 六 典型药物的逆合成分析 一）吲哚布吩（Indobufen） 二）沙芬酰胺（Safinamide）甲基磺酸盐 三）苯丁酸氮芥 (Chlorambucil) 四）维生素A (Vitamin A) 五）贝拉哌酮 (Belaperidone) Indobufen 合成过程 Safinamide 合成过程 Chlorambucil 合成过程 Vitamin A 合成过程 Belaperidone 合成过程 本章小结 建立合成设计的初步概念 逆合成分析中常见的切断、连接、官能团的添加和官能团的消除以及常见合成子与其等价试剂的类型。 评价药物合成路线的合理性遵循的基本原则和指导优势切断的规律 。 单官能团和双官能团化合物的逆分析方法 五种药物为例，逆合成分析方法的应用。 * * * * * * * * * * 第12章 药物合成路线设计概要 Ch.12. Outline of Synthetic  Design for Drug Introduction College of Chemical Pharmaceutical Engineering 药物的合成 官能团的引入与转化 分子骨架的构建 卤化反应、硝化反应、 磺化反应、烃基化反应、 酰基化反应、氧化反应、 还原反应 缩合反应、重排反应、 周环反应以及 C-原子上的 烃基化和酰基化反应 一、 基本概念和常用术语 导言 药物合成路线设计是针对预定药物的合成而开展的一项综合性，并带有策略性的研究过程 ，在对可能的合成方法比较评价基础上，确定合理、有效的合成路线。 设计原理符合合成化学的逻辑学。 逆合成分析（antisynthetic analysis）是最有效的方法。 逆合成分析法: 目标分子出发，采用逆向切断、连接、重排和官能团的引入、转化、消去等化学操作，直至将其变换、倒推为合成子等价试剂的分析方法。 图示为 示例 目标分子（target molecule, TM）：拟合成的化合物，中间体、最终化合物均可。 合成子（synthon）：构建目标分子活性碎片，可以是离子、自由基或者中性分子。 —— 接受电子的合成子（acceptor），即a-合成子 ——提供电子的合成子（donor），即d-合成子 等价试剂（equivalent reagent）：在合成中充当合成子的中性化合物 。 逆向切断（antithetical disconnection）：目标化合 物的某一C-C化学键断开，剖析成两个合成子的操作 逆向连接（antithetic connection）：将目标分子中两个适当的碳原子键连起来 逆向重排（antithetic rearrangement）：目标分子相关化学键打开，再重新组装。 逆向官能团转换（antithetic functional group interconversion, FGI）：目标分子的特定官能团转换为另一与之关联的官能团 逆向官能团添加（antithetic functional group addition, FGA）：在目标分子的特定的位置增加一个官能团的操作。 逆向官能团的消除（antith