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基因变异与疾病 Gene mutations and Diseases 细胞癌基因 细胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc) 存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) 。 癌基因不表达→表达 受控制→不受控制 不致癌→致癌 称癌基因激活（恶性激活） 机理如下： Rb基因的抑癌机制 Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E-2F）有关。E-2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在G0、G1期，非磷酸化型的Rb蛋白与E-2F结合成复合物，使E-2F处于非活化状态，不能与DNA结合，抑制了细胞的增殖；在S期，Rb蛋白被磷酸化而与E-2F解离，结合状态的E-2F变成游离状态，细胞立即进入增殖阶段。但Rb基因发生缺失或突变，丧失结合、抑制E-2F的能力，于是细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。 P53的抑癌机制 ①作为转录因子结合DNA，活化P21基因转录，使细胞止于G1期；②抑制解链酶活性；③与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复；④启动细胞凋亡。 当P53发生突变后，不单失去野生型P53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因的功能。 思考题 1、DNA突变后遗传信息的改变有何特点？ 2、细胞癌基因有何特点？癌基因活化的机制有哪些？ 总之，肿瘤的本质是细胞生长失控的结果。其根本原因在于肿瘤相关或特异性基因的异常，即先天性或获得性的与生长调控有关的基因结构与功能异常所致。其他因素：环境、逃避免疫系统识别和清除等。 四、外源基因的入侵与疾病 DNA肿瘤病毒: 绝大多数含癌基因；与宿主基因组整合，使细胞表型变化，无限制生长，形成肿瘤。 RNA肿瘤病毒： 转化型逆转录病毒：含有癌基因，与细胞癌基因高度同源；产物主要参与细胞分裂信号传递和细胞周期调控。 非转化型逆转录病毒：不含有癌基因，通过前病毒插入突变致瘤。 微生物的种类：真菌、放线菌、细菌、螺旋体、立克次体、衣原体、支原体、病毒。病毒占致病病原体的75%。 ①免疫功能缺陷②急性T细胞白血病/淋巴瘤③非何杰金氏淋巴瘤 RNA；前病毒DNA整合于宿主细胞 逆转录病毒 (HTLV) ①乳头状瘤(皮肤、粘膜)②湿疣③生殖器肿瘤(宫颈癌) DNA； 整合 乳头状瘤病毒 (HPV11和16亚型) ①传染性单细胞增多症②多克隆性B 细胞增生③B细胞淋巴瘤④鼻咽癌 DNA； 一般不整合 疱疹病毒 (EBV) ①急性肝炎②活动性慢性肝炎③肝细胞癌 DNA； 整合于宿主细胞 嗜-DNA病毒 (HBV) 相关疾病 基因特点 病毒与疾病举例 * * 一、基因结构变异与疾病 二、基因表达异常与疾病 三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤 四、外源基因的入侵与疾病 五、线粒体DNA突变与疾病的关系 六、动态突变相关的疾病 内容 基因（gene） 从遗传学角度看，基因代表一个遗传的基本功能单位；从分子生物学角度讲，基因指一段特定的DNA序列或一段特定的RNA序列。 基因变异致病类型 内源基因的变异: 基因结构异常 基因表达异常 外源基因的入侵 以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考虑，人类的疾病直接或间接与基因有关，如所有的遗传病，都是由于基因结构异常或基因表达异常所引起的；有些疾病则是环境因素与遗传因素综合作用的结果，如吸烟引起肺癌。 基因病----由于基因异常所导致的疾病 1．单基因病 在一个基因位点上存在缺陷.如镰刀红细胞贫血。 2．多基因病：涉及一个以上的基因以及基因与环境因素的相互作用。如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经和精神类疾病、免疫性疾病等。 3．获得性基因病：这类疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德尔遗传规律。但可发生病原微生物基因组与人类基因组的相互作用，这类疾病多数涉及人类基因组结构及表达功能的改变。如爱滋病、鼻咽癌等。 基因异常所致疾病大致分为以下三类： （一）DNA的变异类型 一、基因结构变异与疾病 根据突变的分子改变特点分为： 错配 (mismatch)：即点突变 缺失 (deletion) 插入 (insertion) 重排 (rearrangement) 移码突变 (frame-shift) 镰形红细胞贫血病人Hb (HbS) β亚基 N-val · his · leu · thr · pro · val · glu · · · · · · C 肽链 CAC GTG 基因 正常成人Hb (HbA)β亚基 N