甾体激素生产工艺材料.ppt

* 甲苯层用常压蒸馏除水，直到馏出液澄清为止，加入环已酮，再蒸馏除水到流出液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207~210℃,收率75%。 * 三、17α－羟基黄体酮的制备 1.工艺原理 （1）上溴开环反应 环氧化合物在酸性条件下极不稳定，很易开环生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在酸性条件下环氧基的氧原子先质子化，溴负离子从环氧环的背面（β面）进攻；由于C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离子只能进攻C16位上，使环氧破裂，生成16β－溴－17 α羟基的反式加成物。 * * （2）氢解除溴 这是卤代烃的氢解脱卤反应，氢气被催化剂Raney镍吸附后，形成原子态氢（H），它很活泼，使C16位上的C－Br键断裂，并生成C－H和HBr达到除溴的目的。在分子中还存在有其它可被氢化的基团，根据吡啶氮上的未共享电子对更易被活性镍吸附，因此，加入吡啶，以保护C3位C20位上的酮基及Δ4双键不被氢化。另外，加入醋酸铵以除去溴化氢。 * * 2.工艺过程 将含量56%的溴氢酸预冷到15℃加入环氧黄体酮，温度不超过24~26℃,加毕，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得到16β－溴－17α－羟基黄体酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney镍，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然后在1.96×104Pa的压力下通入氢气，于34~36℃滴加醋酸铵－吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到65~68℃保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17α－羟基黄体酮，熔点184℃，收率95%。 * 3.反应条件及影响因素 1)由于环氧黄体酮C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的含量加以限制。 2)在氢解除溴时，为避免分子中其它部分被还原，除采用上述加吡啶的保护措施外，Raney镍的活性极为重要。 3)反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻碍反应进行，加入适量的醋酸铵，既可以中和溴化氢，又可以和醋酸形成缓冲对，以维持反应体系的pH值的相对稳定。 * 4)氢解除溴反应是一个气－固－液三相反应，必须加强搅拌。 5)Raney镍表面干燥后，遇到空气中的氧即迅速反应，引起燃烧，应注意安全，一般将Raney镍浸入在水中备用。 * 四、Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制备 1.工艺原理 羟基黄体酮经C21位碘代和置换二步反应，引入乙酰氧基制得Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮醋酸酯。 * （1）碘代反应 碘代反应属于碱催化下的亲电取代反应。C21位上的氢原子受C20位羰基的影响而活化，在OH－离子作用下，α氢原子易脱去并与之形成水；碘溶在极性溶剂氯化钙－甲醇溶液中易被极化成I＋－I－，其中I＋向C21位发生亲电反应，生成17α－羟基－21-碘黄体酮。 * （2）置换反应（酯化反应） 酯化反应是亲核取代反应，醋酸钾需要在极性溶剂中解离为钾离子和醋酸根离子，以便醋酸根离子向C21位作亲核进攻，并置换出碘负离子，因而反应体系中不能有质子存在，必须用非质子极性溶剂。 * 2.工艺过程 在反应罐内投入氯仿及氯化钙－甲醇溶液的1/3量，搅拌下投入17α－羟基黄体酮，待全溶后加入氧化钙，搅拌冷至0℃。将碘溶于其余2/3的氯化钙－甲醇溶液中，慢慢滴入反应罐中，保持温度在0±2 ℃,滴毕，继续保温搅拌反应1.5h，加入预冷至－10℃的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为17α－21-碘羟基黄体酮。 * 加入DMF总量的3/4,使其溶解，降温到10 ℃ 左右，加入新配制的醋酸钾液，逐步升温反应到90 ℃ ,再保温反应0.5h，冷却到－10 ℃ ,过滤，用水洗涤，干燥得醋酸化合物。熔点226 ℃,收率95%。 * 3.反应条件及影响因素 （1）碘化反应温度控制在0℃左右。 （2）碘代反应的催化剂是氢氧化钙，由于氢氧化钙会呈粘稠状，不易过滤造成后处理麻烦，生产上加的是氧化钙，氧化钙与原料中所含微量水及反应中不断生成的水作用，形成氢氧化钙，足以供碘代反应催化之用。 * （3）必须除去过量的氢氧化钙，否则过滤困难造成产品流失。加入氯化铵，生成可溶性钙盐而除去。 （4）碘化物遇热易分解，在置换反应中反应温度宜逐步升高。 （5）碘化物与无水碳酸钾在DMF中反应制备化