表观遗传学(研究生)材料.ppt

表观遗传学Epigenetics 单单从DNA序列上寻找众多疾病的病因是片面的，往往事倍功半，对于某些疾病甚至可能永远找不到答案。 基因组含有两类遗传信息 表观遗传学的研究已成为基因组测序后的人类基因组重大研究方向之一。这一飞速发展的科学领域从分子水平揭示了复杂的生物学现象，为解开人类和其他生物的生命奥秘、造福人类健康带来了新希望。 从现在的研究情况来看，表观遗传学变化主要集中在三大方面： DNA甲基化修饰：基因选择性转录表达的调控 非编码RNA的调控作用：基因转录后的调控 组蛋白修饰：蛋白质的翻译后修饰 这三个方面各自影响特有的表观遗传学现象，而且它们还相互作用，共同决定复杂的生物学过程。 因此，表观遗传学也可理解为环境和遗传相互作用的一门学科。 DNA甲基化 DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个甲基添加在DNA分子的碱基上。 DNA甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状态。 DNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶 在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。 CpG岛通常分布在基因的启动子区域。 CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基因的表达。 当一个基因的启动子序列中的CpG岛被甲基化以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。 DNA甲基化抑制基因表达 DNA甲基化模式可以在DNA复制后被保持下来 基因组印记与DNA甲基化密切相关 1968年Angelman综合征(Angelman Syndrome，AS)，共济失调、智力低下和失语。母源染色体15q11-13区段缺失 PWS和AS综合症表明，父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影响，这种现象称为基因组印迹(genomic imprinting)。 基因印记 涉及到不同亲本来源的印迹基因的DNA甲基化型都是在生殖细胞成熟过程中建立的。 基因组印迹是性细胞系的一种表观遗传修饰，这种修饰有一整套分布于染色体不同部位的印迹中心来协调。 印迹中心直接介导了印迹标记的建立及其在发育全过程中的维持和传递，并导致以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个，而使另一个沉默。 研究表明，在哺乳动物中相当数量的印迹基因是与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的。 迄今已发现的印迹基因已有150余个，大多成簇排列，其中许多是疾病基因。虽多数印迹基因的作用机制尚不清楚，然而几乎都与DNA甲基化型的异常相关联。 组蛋白修饰 DNA Packing 染色体上的不同区域 常染色质与异染色质 组成核小体的组蛋白可以被多种化合物所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色质构型重塑。 组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的染色质构型常染色质(euchromatin)和有表达活性的基因相关联；而组蛋白的甲基化则与浓缩的异染色质(hetero-chromatin)和表达受抑的基因相关联。 组蛋白的乙酰化 组蛋白的甲基化 组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。 基因转录沉默 基因转录活化 组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和(或)乙酰化修饰，特定组蛋白的氨基酸残基被甲基化和(或)乙酰化既可激活基因的表达，也可抑制基因的表达。 特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的降解过程，从而也可调节基因的表达。 目前研究还发现组蛋白修饰与CpG岛的甲基化密切相关。 Histone Code 染色质蛋白并非只是一种包装蛋白，而是在DNA和细胞其他组分之间构筑了一个动态的功能平台。 非编码RNA调节 无论是DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基因活性调节的中间参与者，而真正诱导基因活性改变的最大可能者是功能性非编码RNA。 非编码RNA:一般指不能翻译蛋白质的RNA。 （ncRNA：miRNA和siRNA） X染色体失活 X染色体失活就是非编码RNA所介导的一个重要表观遗传学现象，可以说是表观遗传学中由RNA引导的DNA甲基化和组蛋白修饰共同参与的一个复杂的过程。 哺乳动物的雌性个体中仅有随机的一条X染色体有活性，而失活的X染色体是由自身的一个失活中心（X inactivation center）调控的。 X染色体失活：Lyon假说 1.1961年，The Lyon Hypothesis, 由英国遗传学家Mary Lyon提出。 2.体细胞中的X染色体失活发生在胚胎发育的早期。 3.失活是随机的：每一个细胞中，随机挑选父系/母系的X染色体失活。 4.整条X染色体都失去活性(有例