表观遗传学材料.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * 基因印记是性细胞系的一种表观遗传修饰，这种修饰有一整套分布于染色体不同部位的印记中心来协调，印记中心直接介导了印记标记的建立及其在发育全过程中的维持和传递，并导致以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个，而使另一个沉默。 研究表明，在哺乳动物中相当数量的印记基因是与胎儿的生长发育和胎盘的功能密切相关的。 * 1、 分布的群集性 2、DNA复制的不同步性 3、基因表达的时空特异性 4、基因的保守性 5、印记基因编码RNAs 印记基因的特点 * 最大的印记基因群集区为X染色体本身。 最大的印记基因群集区之一位于小鼠7号染色体末端和人类11p15.5处。 分布的群集性 另一个研究较多的印记基因群集区位于人类15号染色体上，由于该区与普达-威利综合症和亚斯伯格症候群两种人类遗传疾病有关，因此人们对这一群集区很感兴趣，目前已发现在此群集区至少包括ZNF127、VBE3A、5NRPN、 PAR-SN、PAR5、PAR1、NDN (necdin)、IPW、GABRG3、 GABRB3、GABRA5和FNZ127等12个印记基因。 基因组印记与DNA甲基化密切相关 1956年Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome,PWS)，患者肥胖、矮小、中度智力低下。染色体核型分析表明为 父源染色体15q11-13区段缺失。 1968年Angelman综合征(Angelman Syndrome，AS)，共济失调、智力低下和失语。母源染色体15q11-13区段缺失 * DNA复制的不同步性 细胞周期中的复制时间常与基因表达水平有关，早复制的基因有活性，但印记基因并不一定遵循此规则。 * 基因表达的时空特异性 时间特异性： 如小鼠胚胎中的Igf2和Mash2开始为双等位基因表达，但在胚胎形成的后期则表现为母源等位基因表达。人类印记基因中Igf2基因的表达也有时间改变。 空间特异性： 如小鼠Ins-2基因仅在小鼠胚胎的胚外组织中印记，但在胰岛细胞中双等位基因均表达;在人类，KvLQT1基因在大多数组织中为母源表达，但在心脏中无印记。 * 基因的保守性 人们对小鼠和人类基因组印记基因研究发现人类和小鼠的印记基因既有相似又有不同点。至今还没有发现真兽亚纲以外的动物有基因组印记现象的报道，但有袋类动物的X染色体上有印记现象，它的失活不是随机的，在胚胎和胚外组织中均为父源X染色体优先失活。 * 印记基因编码RNAs 人们发现很多印记基因根本不编码蛋白质，只编码RNA。 这类编码RNA的基因具有一些共同特点:这些基因的第一个和最后一个外显子均大，中间含有多个小的外显子;在真兽亚纲动物中两个基因编码的RNA一级结构均很保守，虽然那些保守的核苷分布并不完全一致，但在每个基因中其出现具有周期性。根据潜在的茎-环结构上互补碱基变化方式推测出RNA的二级结构其保守性更加显著。这特点表明印记基因编码的RNA在进化选择中有一定的生物学活性。 * 生物学意义 印记基因在生长发育中尤其是胎儿和胎盘的生长发育中有重要作用，它还与细胞增殖有关，正常基因组印记模式改变会引起一系列人类遗传性疾病，包括神经和精神发育异常的遗传性疾病以及儿童和成人的一些肿瘤。 * 基因印记在进化论意义上的优势可能就是有效地防止了单性生殖, 维持了遗传多样性, 但也增加了隐性突变转为显性的危险性。 * ①印记的抑癌基因的杂合性丢失(LOH) 、UPD 或突变失活可能会导致某个抑癌基因的唯一有功能拷贝的丢失或不表达。 ②印记的癌基因LOI或UPD 则可能导致双等位基因表达，表达量成倍增加。 ③印记控制中心(指理论上可能会存在的某些对印记现象有关键性影响的基因或顺式元件) 的突变性失活, 可能会导致某个染色体印记区域的多个印记的癌基因的不正常表达。 印记基因与肿瘤 * 基因 位置 表达方式（人体） 相关肿瘤 IGF2 11p15.5 父源性 横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胶质瘤 H19 11p15.5 母源性 膀胱癌、宫颈癌、Wilms’瘤 M6P/ IGF2R 6q26 双等位， 少数母源性 肝细胞癌、Wilms’瘤 p57 11p15.5 母源性 Wilms’瘤、肺癌 p73 1p36 母源性 神经母细胞瘤、肺癌、肾癌 NOEY2 1p31 父源性 卵巢癌、乳腺癌 KIP2 （五）基因表达重新编程 同一生物体中，由于基因表达模式的不同，造成具有相同基因组的细胞执行的功能也各不相同。 与组织和细胞特异性相关的基因表达模式的建立和细胞信息的维持，必需是可以通过