结构与特性课题.ppt

谢 谢！ 他汀类药物化学结构的相同点在于：都有对HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶有抑制作用的药效基团（二羟基庚酸基团），辛伐他汀分子结构中无该药效基团（仅有内酯结构），需要经过肝脏代谢后才能生成该药效基团，因此，辛伐他汀起效慢。 * 他汀类药物的不同点在于：与药效基团相连的取代基不同，这决定了他汀类药物药代学和临床疗效及安全性的差异。 立普妥化学结构由共价连接到三个芳香结构（苯环）的吡咯环组成。这种三环结构是立普妥独有。 * 他汀类药物的不同点在于：与药效基团相连的取代基不同，这决定了他汀类药物药代学和临床疗效及安全性的差异。 立普妥化学结构由共价连接到三个芳香结构（苯环）的吡咯环组成。这种三环结构是立普妥独有。 * 立普妥?独特三环密码一：亲脂入膜，快速强效 立普妥的三环结构有助于增加其脂溶性，有利于进入各种靶细胞膜，快速发挥强效抑制HMG-CoA还原酶活性，同时可通过影响膜离子转运或信号转导快速发挥多效性作用。 从各他汀产品说明书标注的药物达峰时间可以看到，立普妥起效最迅速。 正是由于立普妥亲脂入膜迅速，作用强效，因此，立普妥强效降低LDL-C。 根据164项随机、安慰剂对照研究的荟萃分析得出的个他汀降脂幅度的估计值，入选患者多达38,000人。在各他汀中国允许剂量范围内，只有立普妥能使LDL-C降低达55%。瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量为20mg/日，无法达到50%的降幅。辛伐他汀80mg的降幅仅超过40%，且因其肌肉安全性受到国家食品药品监督管理局（SFDA）的警告，临床很少使用。 立普妥?独特三环密码2：羟基活化，更强抗炎抗氧化 立普妥的苯环结构在CYP450酶的作用下，可生成邻/对位羟基代谢产物。这些代谢产物在细胞膜可通过质子捐赠和共振稳定机制灭活氧自由基，发挥抗氧化作用，这一作用立普妥母体和其他他汀无法复制。 另外，这些代谢产物可直接进入血液循环，与立普妥母化合物在血管壁共同发挥强大的抗炎抗氧化作用。对HMG-CoA还原酶的循环抑制活性约70%是由活性代谢产物产生。 立普妥?独特三环密码3：水脂双溶，稳妥安全 立普妥的活性代谢产物膜定位与母体有重叠，但由于羟基的存在，增加了其亲水性，其进入细胞膜烃基核心的厚度减少，这是一个与脂溶性完全相反的效果，使立普妥脂溶水溶完美平衡，减少了脂溶性他汀细胞膜相关的安全性问题。这或许可以解释同为脂溶性他汀，辛伐他汀和西立伐他汀存在严重肌肉安全性风险，而立普妥则具有良好的肌肉安全性。且立普妥具有良好的肾脏安全性。 立普妥是全球第一位的处方药，是中国处方量第一的他汀，有超过10年的临床用药经验，已经积累了超过2.2亿病人年的用药经验，在您的身边有越来越多的患者因为服用立普妥而获益 结构决定特性-从机制探讨他汀疗效与肾脏安全 湛江中心人民医院 心内二科 刘志隆 Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571–576 降脂外作用 降脂作用 他汀 甲羟戊酸 异戊- 5 -焦磷酸 香叶基焦磷酸 法呢基焦磷酸 香叶基焦磷酸 角鲨烯 胆固醇 Ras RhoA Rac1 细胞增殖 氧化应激 细胞增殖 炎症 ↓eNOS ↑内皮素 他汀类的作用机制 他汀类的主要分子结构 辛伐他汀 阿托伐他汀钙 瑞舒伐他汀钙 氟伐他汀钠 他汀类分子结构相同之处：药效基团相同 立普妥? 氟伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. 他汀类分子结构不同之处：取代基不同 立普妥? 氟伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. 立普妥独特三环结构 立普妥 氟伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. 立普妥?独特三环密码Ⅰ亲脂入膜，快速强效 产品说明书 立普妥? 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 药物达峰时间 1-2H 3-5H 4H Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. 立普妥? 10-80mg -29% 氟伐他汀 20-80mg -33% -45% 辛伐他汀 5-40mg -37% 瑞舒伐他汀 5-20mg -48% M R Law, BMJ. 2003;326:1423 可定中国产品说明书 国家食品药品监督管理局 药品不良反应信息通报（第34期） 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 /WS01/CL0078/55959.html