肿瘤治疗合理用药进展课件.ppt

肿瘤治疗合理用药进展  概况 50年代到20世纪末，化疗药物进展快 目前临床上已经有60余种化疗药物 有10种恶性肿瘤以化疗为主可以治愈或完全缓解 抗癌药物上市 设计?合成?筛选?临床前药理、毒理 ?I、II、III期 ?上市 一个新药上市，历时12-15年. 药物 药效学 基因组学 基因组学 不良反应 药动学 乳腺癌的内科治疗手段 晚期 化疗 内分泌 阿姆斯特朗（Lance Armstrong） 国籍：美国 阿姆斯特朗1992年开始职业自行车生涯 1996年10月诊断晚期睾丸癌，肺和脑转移。 16个星期的化疗和一年多的停赛休养，阿姆斯特朗于1998年2月康复。 1999年-2002年环法大赛四连冠。 2003年度劳伦斯体育最佳男运动员。 内容 1、指导化疗的理论 2、临床用药方法研究 高剂量化疗 交替化疗 剂量密集化疗 序贯化疗 个体化治疗 3、循证医学 4、基础研究指导化疗 指导化疗的理论 细胞增殖动力学 细胞杀伤假说 Norton-Simon剂量密集学说 耐药性学说 细胞增殖动力学 由于肿瘤细胞增殖动力学的知识结合各种药物作用机理的认识，为制定安全有效的化疗方案提供了理论依据 细胞周期 一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间。 G1，合成RNA和Pr S，合成DNA G2，合成RNA和Pr M G0期：G1期延长 抗癌药物 把对整个细胞增殖周期中的细胞均有杀灭作用的药物称为细胞周期非特异性药物（CCNSA）如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类 只对某一时期细胞有杀伤作用的药物称为细胞周期特异性药物（CCSA） ，如植物碱类（NVB和VP-16）、抗代谢类（5-FU和MTX） 细胞动力学分类法 细胞周期和临床用药 细胞周期: S期细胞对CCSA敏感 M、G1、G2期细胞对CCNSA 和放疗敏感 CCSA：连续用（时间依赖性） CCNSA：大剂量应用(剂量依赖性） 先用CCNSA，后用CCSA药物，如FOLFOX4 ，CHOP方案 另一部分细胞处于静止期（G0），对各类药物均不敏感，是目前化疗的难题之一。 细胞杀伤假说 1964年 Skipper和Schabel的细胞杀伤假说 对数杀伤(log-kill)理论 抗肿瘤药物剂量越大，杀死肿瘤细胞越多。 单个白血病干细胞可无限增殖，最终杀死实验小鼠。 临床应用 治疗开始越早、肿瘤越小，治愈机会越多。 化疗时应大剂量反复给药。 Norton-Simon剂量密集学说 Norton在NCI 工作时,发现可以将 Gompertizian曲线用于肿瘤治疗。 肿瘤生长符合Gompertizian曲线，即肿瘤生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速度较快，在达到一定体积后肿瘤细胞增殖速度减慢 在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。 Gompertzian增殖曲线 Gompertzian曲线提示，在细胞生长的初始阶段，细胞的增殖(有丝分裂)比起细胞的丢失要快，但细胞增殖速度很快减慢。这与细胞增殖的分子调控、细胞凋亡及组织几何学有关，对正常细胞及恶性细胞均适用。 19世纪的数学家Benjamin Gompertz 肿瘤细胞不一定比正常细胞增殖快。肿瘤细胞对化疗敏感是因为细胞周期控制点功能低下，对化疗引起的损伤不能修复。 Norton-Simon剂量密集假说 该假说认为： 化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比。 化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快 即残余肿瘤细胞生长速度也越快。 “正常“剂量强度和剂量密度 实体瘤很多细胞处于G0 期，对大量化疗并敏感，故提高化疗剂量强度不能杀死这些细胞 在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中 只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞 临床应用 -主张后期强化治疗（反复化疗） -主张剂量密集化疗（缩短化疗间歇时间） 化疗成功的关键 有效的治疗方案 理想的剂量水平 体积小而生长迅速的肿瘤 适中的剂量密度 耐药性学说 P = Exp{-?（N-1）} P，无耐药性机会 N，肿瘤细胞数； ?，固定的基因变异率 1979年Goldie 和 Coldman 肿瘤细胞基因发生了变异而对抗肿瘤药物产生耐药性。 肿瘤细胞以其本身固定的频率发生基因变异。肿瘤越大、增殖次数越多，耐药性产生机会越多，与使用的药物无关。 耐药性学说和临床应用 联合化疗，多个化疗方案 多个方案，交替使用，否则后用方案因耐药性产生而影响疗效（但交替化疗仅在霍奇金淋巴瘤取得了成功） 用药方法的研究 高剂量化疗 交替化疗 剂量密集化疗 序贯化疗 个体化治疗 大剂量化疗 按照细胞杀伤假说，增加化疗药量可以杀死更多癌细胞，但是也