9-药物设计的原理及方法课件.ppt

药物设计的原理及方法 陈立江 Contents 拼合原理 局部修饰 生物电子等排 药物的潜伏化（前药原理） 软药 本章目的 在于介绍如何通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服用、化学稳定、方便易得的目标物。 第一节 药物设计的基本原则 清楚先导化合物的性质 明确优化目的，确定优化目标 制定具体路线 优化前的准备工作 2、优化的准则 （1）准确利用最小修饰原则 （2）灵活运用与先导物相关的生物化学知识 （3）结果参数的应用与取代基的选择 （4）从经济和快速角度考虑 另外，对于光学异构体的药物（包括外消旋体和单一对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才能决定那一种更好，Soudijin认为如果分子中既不存在不对称中心或不对称面，又有类似亲和力的药物，将会大幅度地减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最佳设计。实际上，非对称性并不是活性绝对必需的 。 第二节 拼合原理 拼合原理的定义 所谓的拼合原理是将两种药物的药效结构单元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。因为多数情况下是将两个药物结合在一起，所以有时将其称为孪药（Twin Drug）。 拼合操作 （1）连接方式 链接基模式 无连接基模式 重叠模式 类山梗酮碱（Lobelanine） 双香豆素（Dicumarol） 醋氨沙罗(Acetaminosalol） （2）相同孪药与双效作用药物 两个相连接的分子可以相同（相同孪药，D1=D2，Identical Twin Drug，如Lobelanine），也可以不相同（相相异孪药，Nonidentical Twin Drug 或Dual-Acting Drug，又称双效作用药物 。 同生型有时又称为分子重复（Molecular Replication），即两个或多个相同的分子或片段经共价键结合形成的分子 。 同生型的连接方式包括头-头（Head-Head）(如双阿司匹林，Diaspirin)；尾-尾（Tail-Tail）(如鹰爪豆碱，Sparteine)；头-尾（Head-Tail）(如3’-8’’-双-4’,5,7-三羟基黄酮，Amentoflavone)等三种 双阿司匹林(Diaspirin) 鹰爪豆碱(Sparteine) 3’-8’’-双-4’,5,7-三羟基黄酮 头对头 尾对尾 (Amentoflavone) 头尾相连 对称连接 不对称连接 第一种策略 将两个不同的药效结构单元结合在一起形成 第二种策略 将具有两种药理作用的化合物作为先导化合物，再对其进行结构优化，最终得到本质上的双效药物 双效作用药物是利用共生型设计法（Symbiotic Approach）设计的，该法有两种基本策略。 3、类型 利用拼合法可得到两种化合物，其中一类一般在体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促作用后分解成原来的两种药物，分别发挥相应的药理作用（相当于前药），从而改善药学和药物动力学性质；第二种是在体内不分解，以整个分子起作用，进行多靶点调节，即多靶点配体药物（Multi-Target Ligand Drug）。其设计思路是通过综合分析，设计出能够选择系地同时作用于同一种疾病的多个不同靶点的药物。 通过对疾病机理的研究发现，疾病的产生可能与多个靶点（受体、酶等）有关，根据各个靶点和相应的内源性配基的空间结构和性质，设计出可选择性地作用于多个靶点，又具有药理活性的先导化合物，这种基于结构和作用机制的药物设计方法得到的化合物往往活性强，作用专一，副作用较少。 利用拼合原理还可以设计出能够与两个不同受体作用、或与一个受体的两个不同结合位点作用、或与两个不同的酶作用以及于一个酶和一个受体同时作用等的多靶点配体药物（有时称为双效药物，Dual-Acting Drug）。 拼接原理的应用实例 贝诺酯的设计实例——