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第八章 细胞信号转导 第一节 概述 第二节 细胞内受体介导的信号转导 第三节 G蛋白耦连受体介导的信号转导 第四节 酶联受体介导的信号转导 第五节 信号的整合与控制 G蛋白：即三聚体GTP结合调节蛋白(trimeric GTP-binding regulatory protein, GBRP)。 组成：?, ?, ?三个亚基 (G?, G?, G?)。 G?和G?以异二聚体形式存在。 G蛋白的作用：分子开关。G蛋白以两种状态结合在细胞质膜上：(1) 失活状态：α亚基结合GDP; (2) 活性状态：α亚基结合GTP。胞外信号分子与G蛋白耦联受体的结合会激活G蛋白，使α亚基结合GTP。α亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的GTP水解，恢复无活性的三聚体状态。 G蛋白及G蛋白耦联的受体 G蛋白及G蛋白耦联的受体 G蛋白耦联的受体: 是指配体-受体复合物与靶蛋白（效应酶或通道蛋白）的作用通过与G蛋白的耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。 类型：①多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，②味觉、嗅觉受体和视觉的光激活受体。 G蛋白及G蛋白耦联的受体 G蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白和相似的三维结构，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。 信使结合位点 与G蛋白相互 作用的肽段 C1 C2 C3 C4 G-protein activation and inactivation cycle (G蛋白循环) G蛋白及G蛋白耦联的受体 由G蛋白耦联的受体介导的相关信号通 路： cAMP途径 磷脂酰肌醇途径 G蛋白耦联离子通道的信号通路。 G蛋白及G蛋白耦联的受体 由G蛋白耦联的受体介导的相关信号通 路： cAMP途径 磷脂酰肌醇途径 G蛋白耦联离子通道的信号通路。 cAMP信号途径 通路本质：G?亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase), 通过腺苷酸环化酶活性变化调节靶细胞内的第二信使cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。 腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。 cAMP信号途径 腺苷酸环化酶：受不同的受体-配体复合物的激活或抑制。 [例子] 脂肪细胞中激素诱导的腺苷酸环化酶的激活与抑制： ①激活: 激活性激素, 结合激活型受体(Rs), 耦联激活型G蛋白(Gs)，激活腺苷酸环化酶活性； ②抑制: 抑制性激素, 结合抑制型受体(Ri), 耦联抑制型G蛋白(Gi)，抑制腺苷酸环化酶活性。 脂肪细胞中激素诱导的腺苷酸环化酶的激活与抑制 激活型G蛋白 激活型受体 激活性激素 抑制型G蛋白 抑制型受体 抑制性激素 激活型受体(Rs), 激活型G蛋白(Gs): stimulatory 抑制型受体(Ri), 抑制型G蛋白(Gi): inhibitory cAMP X 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态，致使腺苷酸环化酶被“锁定”在活化状态，引起小肠上皮细胞中cAMP水平增加100倍以上，导致霍乱病患者细胞内大量Na+和水分子持续外流，产生严重腹泻而脱水。 腺苷酸环化酶的持续激活与霍乱 cAMP信号途径: cAMP特异地激活蛋白激酶A (PKA) 蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。 cAMP信号途径可表示为： 激素→ G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→下游靶蛋白的磷酸化或基因调控蛋白磷酸化→基因转录。 不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同： 在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。 在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE（cAMP response element ）是DNA上的调节区域。 cAMP信号途径 cAMP信号通路对基因转录的激活 信号分子与受体结合通过G蛋白活化腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP浓度增高激活蛋白激酶A，被活化的蛋白激酶A（催化亚基）转为进入细胞核，使基因调控蛋白（cAMP应答结合蛋白，CREB）磷酸化，磷酸化的基因调控蛋白与靶基因调控序列结合，增强靶基因的表达。 G蛋白及G蛋白耦联的受体 由G蛋白耦联的受体介导的相关信号通 路： cAMP途径 磷脂酰肌醇途径 G蛋白耦联离子通道的信号通路。 磷脂酰肌醇双信使信号通路 胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的效应酶磷脂酶C（PLC），使质膜上4，5-二磷酸